Sikkerhet og immunogenisitet til MVA85A Prime og Bacille Calmette-Guerin Boost-vaksinasjon (MVA(TB)029)

Begrunnelse: Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaksinen beskytter barn mot disseminert tuberkulose (TB) inkludert TB meningitt og miliær TB, men effekten mot lunge-TB er inkonsekvent blant barn og voksne. Administrering av levende svekket BCG til spedbarn kjent for å være HIV-infisert er kontraindisert av Verdens helseorganisasjon (WHO), på grunn av risikoen for alvorlige vaksinebivirkninger (BCG-sykdom). Utviklingsland, som mangler kapasitet for integrering av tidlig spedbarns HIV-testing med spedbarnsvaksinasjonsplaner, har ikke fullt ut implementert WHOs retningslinjer for BCG-vaksinasjon av HIV-eksponerte spedbarn. Nyfødte spedbarn av HIV-infiserte mødre fortsetter å motta rutinemessig BCG før HIV-infeksjon er utelukket.

Kliniske studier av nye viral-vektorerte TB-vaksiner, inkludert MVA85A, en modifisert vacciniavirus Ankara (MVA)-vaksine som uttrykker Mycobacterium tuberculosis-antigenet 85A, har til dags dato registrert spedbarn som allerede var vaksinert med rutinemessig BCG ved fødselen. Imidlertid vil TB-vaksinasjonsregimer som er avhengige av nyfødt BCG forbli usikre for HIV-infiserte spedbarn. Spedbarn av HIV-infiserte mødre, som utgjorde 29 % av babyer født i Sør-Afrika i 2009, ville ha nytte av en ny tuberkulosevaksinasjonsstrategi, der BCG utsettes til etter at HIV-infeksjon er utelukket. Disse HIV-eksponerte spedbarnene har også større økt risiko for tuberkulose. Testing av sikkerheten og immunogenisiteten til MVA85A-vaksineprime, etterfulgt av selektiv forsinket BCG-boost, hos HIV-eksponerte nyfødte, er et kritisk skritt mot levering av et nytt TB-vaksineregime som er trygt og effektivt for alle spedbarn, uavhengig av HIV-eksponering.

Studiedesign: Dobbeltblindet, randomisert, kontrollert studie. HIV-eksponerte spedbarn vil bli randomisert 1:1 for å motta enkeltdose, intradermal MVA85A-vaksine eller Candin®-kontroll ved fødselen. De første 60 spedbarna som er registrert i forsøket vil danne en pilotsikkerhetskohort for formell sikkerhetsgjennomgang av dataovervåking og etikkkomité (DMEC). Deretter vil sikkerhet og immunogenisitetsresultater bli målt hos alle spedbarn.

Studiepopulasjon: Spedbarn (n=340) født av HIV-infiserte mødre som får antiretroviral terapi (ART) eller forebygging av overføring fra mor til barn (PMTCT).

Nettsteder: Worcester (University of Cape Town) og Khayelitsha (Stellenbosch University), Sør-Afrika

Studieintervensjon: Nyfødte spedbarn vil motta 1 x 108 pfu MVA85A-vaksine eller Candin®-kontroll ved intradermal injeksjon. Spedbarn bekreftet HIV uinfisert av HIV PCR vil motta BCG Vaccine SSI ved 8 ukers alder. Spedbarn bekreftet HIV-infisert av HIV PCR vil ikke motta BCG.

Primære spesifikke mål:

For å evaluere sikkerheten til MVA85A gitt ved fødselen til HIV-eksponerte uinfiserte spedbarn.

For å evaluere sikkerheten til BCG gitt ved 8 ukers alder til HIV-eksponerte uinfiserte spedbarn, ved å bruke en MVA85A prime og BCG boost-strategi.

Sekundære spesifikke mål:

For å evaluere immunogenisiteten til MVA85A gitt ved fødselen til HIV-eksponerte uinfiserte spedbarn.

For å evaluere immunogenisiteten til BCG gitt ved 8 ukers alder til HIV-eksponerte uinfiserte spedbarn, ved å bruke en MVA85A prime og BCG boost-strategi.

Sikkerhetsendepunkter:

Lokale, regionale og systemiske bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE).

Immunologiske endepunkter:

Frekvenser av CD4- og CD8-T-celler som produserer noen av 4 cytokiner (IL-17, IFN-y, TNF-α eller IL-2), eller polyfunksjonelle kombinasjoner av disse cytokinene samtidig, etter stimulering med antigen Ag85A eller BCG, målt med hele blod intracellulær cytokinanalyse (WB-ICS).

Spesifikk proliferasjonskapasitet til CD8- og CD4-T-celler som produserer hvilke som helst av de tre cytokinene (IFN-γ, TNF-α og/eller IL-2) eller kombinasjoner av disse cytokinene samtidig, målt ved en ny 6-dagers lymfoproliferativ fullblodstrøm cytometrisk analyse (WB-prolif).

Relative proporsjoner og absolutte antall av perifert blod myeloid og lymfoid celle undergrupper, målt direkte ex vivo ved flowcytometri.

Studiegrupper: De første 60 spedbarna som er registrert i studiegruppe 1 vil gjennomgå intensiv sikkerhetsevaluering, etterfulgt av DMEC-gjennomgang av sikkerhetsdata på dag 28. DMEC vil gi en formell anbefaling om fortsettelse av registrering og/eller endringer i protokollen, basert på denne sikkerhetsgjennomgangen. Studiegruppe 2-5 vil bli evaluert for klinisk sikkerhet og immunologiske resultater.

Statistisk analyse: Kumulativ 12-måneders forekomst av lokale, regionale og systemiske bivirkninger, etter kategori, vil bli sammenlignet for HIV-eksponerte uinfiserte personer som får MVA85A-vaksine eller Candin®-kontroll ved fødselen. Prøvestørrelsen har 90 % sannsynlighet for å oppdage en SAE med en sann forekomstrate på 1,5 % hos spedbarn som får MVA85A-vaksine og 80 % kraft til å oppdage en 15 % forskjell i frekvensen av ikke-alvorlige AE (20 % sammenlignet med 35 %) mellom de to studiearmene (p<0,05). Multivariate modeller vil bli bygget for å utforske longitudinelle immunologiske data og identifisere uavhengige assosiasjoner med MVA85A-vaksinasjon og kovariater av interesse.