종양 관련 만성 소모성 질환 환자의 악액질 치료에서 Ruxolitinib에 대한 연구.

악액질은 조직 소모, 체중 감소, 특히 제지방(근육) 질량(LBM) 및 정도는 적지만 지방 조직의 감소, 대사 변화, 피로, 수행 능력 저하를 특징으로 하는 다인자 증후군이며, 종종 다음을 유발하는 식욕 부진을 동반합니다. 음식 섭취량을 줄이는 것. 악액질은 많은 만성 질환, 특히 암의 말기에 수반되므로 "암 관련 식욕부진/악액질 증후군"(CACS)이라고도 합니다. 임상적으로 악액질은 의도하지 않은 5% resp로 정의됩니다. 6개월 동안 체중이 10% 감소합니다. 기저 질환과 직접적으로 관련된 12개월 기간. 적절한 영양 섭취에도 불구하고 지방 조직과 골격근의 점진적인 손실은 쇠약, 보행 감소, 삶의 질 감소, 치료에 대한 반응 저하, 종종 호흡 부전이나 감염으로 인한 사망을 초래합니다. 암 진단 당시 상부위장관암 환자의 80%, 폐암 환자의 60%가 이미 상당한 체중 감소를 보였다. 현재 악액질 치료에 승인된 효과적인 치료법은 없습니다. 이러한 가장 취약한 환자를 위한 사이토카인(예: 인터루킨 및 인터페론 신호), 성장 인자 및 호르몬에 의해 개시되는 신호 전달에서 중심 역할을 하는 표적 치료법을 개발하려면 근육 소모의 원인이 되는 분자 메커니즘을 이해하는 것이 필요합니다. CACS의 주요 특징은 휴식 에너지 ​​소비(REE) 증가, 염증 유발 사이토카인과 같은 종양에 대한 반응으로 숙주 면역 체계 또는 단백질 분해 유도 인자와 같은 종양 자체에 의해 생성되는 순환 인자의 수준 증가입니다. 염증은 지방 분해 및 근육 단백질 분해를 포함하여 질병 행동(무력증, 서파 수면 증가, 기분 변화, 무기력, 우울증, 식욕 부진, 발열, 무쾌감증, 인지 장애, 통각 과민 및 사회적 상호 작용 감소)의 전체 클러스터에 대한 통합 메커니즘입니다. 염증은 뇌, 종양, 종양 부위의 조직 및 골격근, 지방 조직, 면역계 세포 및 간을 포함한 다양한 숙주 세포에 의해 생성됩니다. 암 악액질에 참여하는 염증 매개체의 구체적인 정체가 대두되고 있다. 숙주와 종양 유래 요인 모두 근육 소모에 기여하는 것으로 실험적으로 나타났습니다. 주요 외상성 사건, 패혈성 쇼크 또는 만성 염증성 질환 후에 발견되는 "급성기 반응"과 많은 특징을 공유하는 숙주 면역 체계의 만성, 저등급, 종양 유발 활성화에 대한 증거가 있습니다. 전염증성 사이토카인은 CACS에 관여합니다. 전염증성 사이토카인 인터루킨(IL)-1, IL-6 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-a)는 CACS의 병태생리학에서 중심적인 역할을 하지만 이들이 근육 소모를 유발할 수 있는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 거식증-악액질 치료의 목표는 염증에 대한 이러한 반응을 방해하여 긍정적인 에너지 균형을 회복하고 골격근량의 증가를 촉진하는 것입니다. 시작 염증 경로의 특정 관리를 이해하는 것은 이를 위해 매우 중요합니다. 최근 한 연구에서 "STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)" 단백질(STAT3) 활성화는 다양한 유형의 암에 의해 생체 내 및 시험관 내에서 IL-6에 의해 근육에서 활성화되는 근육 소모의 일반적인 특징이며, 무균 패혈증에 의해 또한 STAT3 활성화는 근육 소모를 유발하는 데 필요하고 충분합니다. 반대로, 동일한 저자는 JAK(Janus kinase) 또는 STAT3 억제제로 약리학적으로 STAT3를 억제하거나 IL-6 또는 암의 하류 근육 위축을 유전적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다. 역학 연구에 따르면 모든 암의 25%가 만성 염증으로 인한 것일 수 있습니다. 염증과 암 사이의 연결은 암 위험을 증가시키는 염증 상태에 의해 구동되는 외인성 경로와 신생물에서 해결되는 염증성 미세 환경을 생성하는 발암성 변경에 의해 구동되는 내인성 경로로 구성됩니다. 면역 세포는 전 염증성 종양 미세 환경을 생성하는 다양한 성장 또는 혈관 신생 인자, 단백 분해 효소, 케모카인 및 사이토 카인을 생성하여 염증과 암을 연결하는 데 중요한 역할을합니다. 이 환경은 세포 이동, 증식, 생존, 혈관 신생 및 전이를 자극하고 적응 면역의 전복을 촉진하여 암 진행을 선호합니다.

이러한 이론적 고려 사항과 약리학적 결과 및 동물 모델의 데이터는 JAK/STAT 경로가 암 악액질 및 높은 IL-6 계열 신호의 다른 조건에서 근육 소모의 주요 매개체임을 나타냅니다. 따라서 JAK/STAT 경로는 악액질의 골격근 보존을 위한 새로운 치료 표적이 될 수 있습니다. 이러한 근거를 바탕으로 우리는 CACS 환자에서 Ruxolitinib을 사용한 JAK/STAT3 경로의 약리학적 억제에 기반한 치료의 효능과 안전성을 테스트하기 위한 목적으로 오픈 라벨 2상 연구를 수행하고자 합니다. Ruxolitinib은 주로 골수증식성신생물(MPN)의 치료를 위해 개발된 JAK1 및 JAK2의 새로운 경구 생체 이용 가능하고 강력하며 선택적인 억제제입니다. MPN의 주요 특징은 JAK/STAT 신호의 조절 장애입니다.