Undersøgelse af Ruxolitinib til behandling af kakeksi hos patienter med tumorassocierede kroniske spildsygdomme.

Kakeksi er et multifaktorielt syndrom karakteriseret ved vævssvind, tab af kropsvægt, især af muskelmasse (LBM) og i mindre grad fedtvæv, metaboliske ændringer, træthed, nedsat præstationsstatus og meget ofte ledsaget af anoreksi. til et reduceret fødeindtag. Kakeksi ledsager slutstadiet af mange kroniske sygdomme og især kræft og benævnes derfor også "kræftrelateret anoreksi/kakeksisyndrom" (CACS). Klinisk defineres kakeksi som en utilsigtet 5 % hhv. 10 % tab af kropsvægt over en 6-måneders hhv. 12-måneders periode, der er direkte forbundet med en underliggende sygdom. Det progressive tab af fedtvæv og skeletmuskulatur på trods af tilstrækkelig fodring resulterer i svaghed, reduceret ambulation, nedsat livskvalitet, dårlig respons på behandlingen og ofte død på grund af respirationssvigt eller infektion. På tidspunktet for kræftdiagnosen har 80 % af patienterne med øvre mave-tarmkræft og 60 % af patienterne med lungekræft allerede haft et betydeligt vægttab. I øjeblikket er der ingen godkendte effektive behandlinger til behandling af kakeksi. Forståelse af de molekylære mekanismer, der er ansvarlige for muskelsvind, er nødvendig for at udvikle målrettede terapier, der spiller en central rolle i signaltransduktion initieret af cytokiner (f.eks. interleukin- og interferonsignalering), vækstfaktorer og hormoner for disse mest sårbare patienter. Nøgletræk ved CACS er øget hvileenergiforbrug (REE), øgede niveauer af cirkulerende faktorer produceret af værtens immunsystem som reaktion på tumoren, såsom proinflammatoriske cytokiner, eller af selve tumoren, såsom proteolyse-inducerende faktor. Betændelse er en samlende mekanisme for hele klyngen af ​​sygdomsadfærd (asteni, øget langsomme søvn, humørsvingninger, sløvhed, depression, anoreksi, feber, anhedoni, kognitiv svækkelse, hyperalgesi og nedsat social interaktion), herunder lipolyse og muskelproteolyse. Inflammation genereres i hjernen, af tumoren, af væv i tumorens lokalitet og af en mangfoldighed af værtsceller, herunder skeletmuskulatur, fedtvæv, celler i immunsystemet og lever. Den specifikke identitet af de inflammationsmediatorer, der deltager i cancerkakeksi, er ved at dukke op. Både værts- og tumorafledte faktorer har eksperimentelt vist sig at bidrage til muskelsvind. Der er tegn på, at en kronisk, lavgradig, tumor-induceret aktivering af værtens immunsystem, som deler adskillige karakteristika med den "akut-fase respons" fundet efter større traumatiske hændelser, septisk shock eller kroniske inflammatoriske sygdomme med en overdreven produktion af proinflammatoriske cytokiner, er involveret i CACS. Proinflammatoriske cytokiner interleukin (IL)-1, IL-6 og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) spiller en central rolle i patofysiologien af ​​CACS, selvom mekanismerne, hvorved de kan inducere muskelsvind, er ukendte. Et mål med anoreksi-kakeksi-terapi er at interferere med disse reaktioner på betændelse og dermed genoprette positiv energibalance og fremme tilvæksten af ​​skeletmuskelmasse. Forståelse af den specifikke håndtering af de initierende inflammatoriske veje er afgørende for dette formål. For nylig rapporterede en undersøgelse, at en "Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)"-protein (STAT3) aktivering er et almindeligt træk ved muskelsvind, aktiveret i muskler af IL-6 in vivo og in vitro, af forskellige typer kræft, og ved steril sepsis. Desuden er STAT3-aktivering nødvendig og tilstrækkelig til at forårsage muskelsvind. Omvendt viste de samme forfattere, at hæmning af STAT3 farmakologisk med Janus kinase (JAK) eller STAT3 inhibitorer eller genetisk reduceret muskelatrofi nedstrøms for IL-6 eller cancer. Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at så mange som 25 % af alle kræfttilfælde kan skyldes kronisk inflammation. Forbindelsen mellem inflammation og kræft består af en ydre vej, drevet af inflammatoriske tilstande, der øger kræftrisikoen, og en iboende vej, drevet af onkogene ændringer, der resulterer i skabelsen af ​​et inflammatorisk mikromiljø, der løses i neoplasier. Immunceller spiller en nøglerolle i at forbinde inflammation og cancer ved at producere forskellige vækst- eller angiogene faktorer, proteinaser, kemokiner og cytokiner, der skaber et pro-inflammatorisk tumormikromiljø. Dette miljø stimulerer cellemigration, -proliferation, overlevelse, angiogenese og metastase og letter subversionen af ​​adaptiv immunitet, hvilket begunstiger cancerprogression.

Disse teoretiske overvejelser såvel som farmakologiske resultater og data fra dyremodeller indikerede, at JAK/STAT-vejen er en primær mediator af muskelsvind i cancerkakeksi og andre tilstande med høj IL-6-familiesignalering. Således kunne JAK/STAT-vejen repræsentere et nyt terapeutisk mål for bevarelse af skeletmuskulatur i kakeksi. På baggrund af dette rationale ønsker vi at gennemføre et åbent fase II studie med det formål at teste effektiviteten og sikkerheden af ​​en behandling baseret på en farmakologisk hæmning af JAK/STAT3 pathwayen med Ruxolitinib hos patienter med CACS. Ruxolitinib repræsenterer en ny oralt biotilgængelig, potent og selektiv inhibitor af JAK1 og JAK2 udviklet primært til behandling af myeloproliferative neoplasmer (MPN'er). Et nøgletræk ved MPN'er er dysreguleringen af ​​JAK/STAT-signalering.