Studio di Ruxolitinib nel trattamento della cachessia in pazienti con malattie da deperimento cronico associate al tumore.

La cachessia è una sindrome multifattoriale caratterizzata da deperimento tissutale, perdita di peso corporeo, in particolare di massa magra (muscolo) (LBM) e in misura minore di tessuto adiposo, alterazioni metaboliche, affaticamento, ridotto performance status e molto spesso accompagnata da anoressia che porta ad una ridotta assunzione di cibo. La cachessia accompagna lo stadio terminale di molte malattie croniche e in particolare del cancro e pertanto è anche definita "sindrome da anoressia/cachessia correlata al cancro" (CACS). Clinicamente, la cachessia è definita come un 5% non intenzionale risp. 10% di perdita di peso corporeo in 6 mesi risp. Periodo di 12 mesi direttamente associato a una malattia di base. La progressiva perdita di tessuto adiposo e muscolo scheletrico nonostante un'alimentazione adeguata provoca debolezza, deambulazione ridotta, ridotta qualità della vita, scarsa risposta alla terapia e spesso morte per insufficienza respiratoria o infezione. Al momento della diagnosi del cancro, l'80% dei pazienti con tumori del tratto gastrointestinale superiore e il 60% dei pazienti con tumore del polmone hanno già avuto una sostanziale perdita di peso. Attualmente non esistono trattamenti efficaci approvati per il trattamento della cachessia. Comprendere i meccanismi molecolari responsabili dell'atrofia muscolare è necessario per sviluppare terapie mirate che svolgano un ruolo centrale nella trasduzione del segnale avviata dalle citochine (ad es. segnalazione di interleuchina e interferone), fattori di crescita e ormoni per questi pazienti più vulnerabili. Le caratteristiche chiave del CACS sono l'aumento del dispendio energetico a riposo (REE), l'aumento dei livelli di fattori circolanti prodotti dal sistema immunitario dell'ospite in risposta al tumore, come le citochine proinfiammatorie, o dal tumore stesso, come il fattore che induce la proteolisi. L'infiammazione è un meccanismo unificante per l'intero gruppo di comportamenti di malattia (astenia, aumento del sonno a onde lente, alterazione dell'umore, letargia, depressione, anoressia, febbre, anedonia, deterioramento cognitivo, iperalgesia e ridotta interazione sociale), compresa la lipolisi e la proteolisi muscolare. L'infiammazione è generata nel cervello, dal tumore, dai tessuti nella localizzazione del tumore e da una varietà di cellule ospiti tra cui il muscolo scheletrico, il tessuto adiposo, le cellule del sistema immunitario e il fegato. Sta emergendo l'identità specifica dei mediatori dell'infiammazione che partecipano alla cachessia del cancro. Sia i fattori dell'ospite che quelli derivati ​​​​dal tumore hanno dimostrato sperimentalmente di contribuire all'atrofia muscolare. Esistono prove che un'attivazione cronica, di basso grado, indotta dal tumore del sistema immunitario dell'ospite, che condivide numerose caratteristiche con la "risposta di fase acuta" riscontrata dopo eventi traumatici maggiori, shock settico o malattie infiammatorie croniche con un'eccessiva produzione di citochine proinfiammatorie, è coinvolta nella CACS. Le citochine proinfiammatorie interleuchina (IL)-1, IL-6 e fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-a) svolgono un ruolo centrale nella fisiopatologia della CACS, sebbene i meccanismi con cui potrebbero indurre l'atrofia muscolare siano sconosciuti. Uno degli obiettivi della terapia anoressia-cachessia è quello di interferire con queste risposte all'infiammazione e quindi ripristinare un bilancio energetico positivo e promuovere l'aumento della massa muscolare scheletrica. Comprendere la gestione specifica delle vie infiammatorie iniziali è fondamentale a tal fine. Recentemente uno studio ha riportato che l'attivazione di una proteina (STAT3) "Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)" è una caratteristica comune dell'atrofia muscolare, attivata nei muscoli dall'IL-6 in vivo e in vitro, da diversi tipi di cancro, e da sepsi sterile. Inoltre, l'attivazione di STAT3 è necessaria e sufficiente per causare atrofia muscolare. Al contrario, gli stessi autori hanno dimostrato che l'inibizione farmacologica di STAT3 con Janus chinasi (JAK) o inibitori di STAT3 o l'atrofia muscolare ridotta geneticamente a valle dell'IL-6 o del cancro. Studi epidemiologici suggeriscono che ben il 25% di tutti i tumori può essere dovuto a infiammazione cronica. La connessione tra infiammazione e cancro consiste in una via estrinseca, guidata da condizioni infiammatorie che aumentano il rischio di cancro, e una via intrinseca, guidata da alterazioni oncogeniche che determinano la creazione di un microambiente infiammatorio che si risolve nelle neoplasie. Le cellule immunitarie svolgono un ruolo chiave nel collegare l'infiammazione e il cancro producendo vari fattori di crescita o angiogenici, proteinasi, chemochine e citochine che creano un microambiente tumorale pro-infiammatorio. Questo ambiente stimola la migrazione cellulare, la proliferazione, la sopravvivenza, l'angiogenesi e le metastasi e facilita il sovvertimento dell'immunità adattativa, favorendo così la progressione del cancro.

Queste considerazioni teoriche, nonché i risultati farmacologici e i dati provenienti da modelli animali, hanno indicato che il percorso JAK/STAT è un mediatore primario dell'atrofia muscolare nella cachessia tumorale e in altre condizioni di elevata segnalazione della famiglia IL-6. Pertanto il pathway JAK/STAT potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per la conservazione del muscolo scheletrico nella cachessia. Sulla base di questo razionale, vogliamo condurre uno studio di fase II in aperto con l'obiettivo di testare l'efficacia e la sicurezza di un trattamento basato su un'inibizione farmacologica della via JAK/STAT3 con Ruxolitinib in pazienti con CACS. Ruxolitinib rappresenta un nuovo inibitore orale biodisponibile, potente e selettivo di JAK1 e JAK2 sviluppato principalmente per il trattamento delle neoplasie mieloproliferative (MPN). Una caratteristica chiave degli MPN è la disregolazione della segnalazione JAK/STAT.