Étude du ruxolitinib dans le traitement de la cachexie chez les patients atteints d'une maladie débilitante chronique associée à une tumeur.

La cachexie est un syndrome multifactoriel caractérisé par une fonte tissulaire, une perte de poids corporel, en particulier de la masse corporelle (musculaire) maigre (LBM) et dans une moindre mesure du tissu adipeux, des altérations métaboliques, de la fatigue, un indice de performance réduit et très souvent accompagné d'une anorexie entraînant à un apport alimentaire réduit. La cachexie accompagne la phase terminale de nombreuses maladies chroniques et en particulier du cancer et est donc également appelée "syndrome d'anorexie/cachexie liée au cancer" (CACS). Cliniquement, la cachexie est définie comme un resp involontaire de 5 %. 10% de perte de poids corporel sur 6 mois resp. Période de 12 mois directement associée à une maladie sous-jacente. La perte progressive de tissu adipeux et de muscles squelettiques malgré une alimentation adéquate entraîne une faiblesse, une déambulation réduite, une diminution de la qualité de vie, une mauvaise réponse au traitement et souvent la mort par insuffisance respiratoire ou infection. Au moment du diagnostic de cancer, 80 % des patients atteints de cancers gastro-intestinaux supérieurs et 60 % des patients atteints de cancer du poumon ont déjà eu une perte de poids substantielle. Actuellement, il n'existe aucun traitement efficace approuvé pour le traitement de la cachexie. Comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la fonte musculaire est nécessaire pour développer des thérapies ciblées qui jouent un rôle central dans la transduction du signal initiée par les cytokines (par exemple, la signalisation des interleukines et des interférons), les facteurs de croissance et les hormones pour ces patients les plus vulnérables. Les principales caractéristiques du CACS sont l'augmentation de la dépense énergétique au repos (REE), l'augmentation des niveaux de facteurs circulants produits par le système immunitaire de l'hôte en réponse à la tumeur, tels que les cytokines pro-inflammatoires, ou par la tumeur elle-même, comme le facteur induisant la protéolyse. L'inflammation est un mécanisme unificateur pour l'ensemble des comportements pathologiques (asthénie, augmentation du sommeil lent, altération de l'humeur, léthargie, dépression, anorexie, fièvre, anhédonie, troubles cognitifs, hyperalgésie et diminution des interactions sociales), y compris la lipolyse et la protéolyse musculaire. L'inflammation est générée dans le cerveau, par la tumeur, par les tissus à l'emplacement de la tumeur et par une diversité de cellules hôtes, notamment le muscle squelettique, le tissu adipeux, les cellules du système immunitaire et le foie. L'identité spécifique des médiateurs de l'inflammation participant à la cachexie cancéreuse est en train d'émerger. Il a été démontré expérimentalement que des facteurs dérivés de l'hôte et de la tumeur contribuent à l'atrophie musculaire. Il existe des preuves qu'une activation chronique, de bas grade, induite par la tumeur, du système immunitaire de l'hôte, qui partage de nombreuses caractéristiques avec la "réponse de phase aiguë" observée après des événements traumatiques majeurs, un choc septique ou des maladies inflammatoires chroniques avec une production excessive de cytokines pro-inflammatoires, est impliqué dans le CACS. Les cytokines pro-inflammatoires interleukine (IL)-1, IL-6 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) jouent un rôle central dans la physiopathologie du CACS, bien que les mécanismes par lesquels ils pourraient induire une fonte musculaire soient inconnus. Un objectif de la thérapie de l'anorexie-cachexie est d'interférer avec ces réponses à l'inflammation et ainsi de rétablir un bilan énergétique positif et de favoriser le gain de masse musculaire squelettique. Comprendre la gestion spécifique des voies inflammatoires initiatrices est crucial à cette fin. Récemment, une étude a rapporté que l'activation d'une protéine "Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)" (STAT3) est une caractéristique commune de la fonte musculaire, activée dans le muscle par l'IL-6 in vivo et in vitro, par différents types de cancer, et par septicémie stérile. De plus, l'activation de STAT3 est nécessaire et suffisante pour provoquer une fonte musculaire. A l'inverse, les mêmes auteurs ont montré que l'inhibition pharmacologique de STAT3 avec la Janus kinase (JAK) ou des inhibiteurs de STAT3 ou génétiquement réduisait l'atrophie musculaire en aval de l'IL-6 ou le cancer. Des études épidémiologiques suggèrent que jusqu'à 25 % de tous les cancers pourraient être dus à une inflammation chronique. Le lien entre l'inflammation et le cancer consiste en une voie extrinsèque, entraînée par des conditions inflammatoires qui augmentent le risque de cancer, et une voie intrinsèque, entraînée par des altérations oncogènes qui entraînent la création d'un microenvironnement inflammatoire qui se résout en néoplasies. Les cellules immunitaires jouent un rôle clé dans la connexion de l'inflammation et du cancer en produisant divers facteurs de croissance ou angiogéniques, des protéinases, des chimiokines et des cytokines qui créent un microenvironnement tumoral pro-inflammatoire. Ce milieu stimule la migration cellulaire, la prolifération, la survie, l'angiogenèse et les métastases, et facilite la subversion de l'immunité adaptative, favorisant ainsi la progression du cancer.

Ces considérations théoriques ainsi que les résultats pharmacologiques et les données de modèles animaux ont indiqué que la voie JAK/STAT est un médiateur principal de la fonte musculaire dans la cachexie cancéreuse et d'autres conditions de signalisation élevée de la famille IL-6. Ainsi, la voie JAK/STAT pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour la préservation du muscle squelettique en cachexie. Sur la base de ce rationnel, nous souhaitons réaliser une étude de phase II en ouvert dans le but de tester l'efficacité et la sécurité d'un traitement basé sur une inhibition pharmacologique de la voie JAK/STAT3 avec le Ruxolitinib chez des patients atteints de CACS. Le ruxolitinib représente un nouvel inhibiteur biodisponible, puissant et sélectif par voie orale de JAK1 et JAK2 développé principalement pour le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN). Une caractéristique clé des MPN est la dérégulation de la signalisation JAK/STAT.