Studie zu Ruxolitinib bei der Behandlung von Kachexie bei Patienten mit tumorassoziierten chronischen Wasting-Erkrankungen.

Kachexie ist ein multifaktorielles Syndrom, das durch Gewebeschwund, Verlust an Körpergewicht, insbesondere an fettfreier (Muskel-)Masse (LBM) und in geringerem Maße an Fettgewebe, Stoffwechselveränderungen, Müdigkeit, reduziertem Leistungsstatus und sehr oft begleitet von Anorexie gekennzeichnet ist zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme. Kachexie begleitet das Endstadium vieler chronischer Krankheiten und insbesondere von Krebs und wird daher auch als "cancer-related anorexia/cachexia syndrome" (CACS) bezeichnet. Klinisch wird eine Kachexie definiert als eine unbeabsichtigte 5% resp. 10 % Körpergewichtsverlust über 6 Monate bzw. 12-monatiger Zeitraum, der in direktem Zusammenhang mit einer Grunderkrankung steht. Der fortschreitende Verlust von Fettgewebe und Skelettmuskel trotz adäquater Ernährung führt zu Schwäche, eingeschränkter Gehfähigkeit, verminderter Lebensqualität, schlechtem Ansprechen auf die Therapie und häufig zum Tod aufgrund von Atemstillstand oder Infektion. Zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose hatten 80 % der Patienten mit Krebserkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts und 60 % der Patienten mit Lungenkrebs bereits einen erheblichen Gewichtsverlust. Derzeit gibt es keine zugelassenen wirksamen Behandlungen zur Behandlung von Kachexie. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die für Muskelschwund verantwortlich sind, ist notwendig, um zielgerichtete Therapien zu entwickeln, die eine zentrale Rolle bei der Signalübertragung spielen, die durch Zytokine (z. B. Interleukin- und Interferon-Signale), Wachstumsfaktoren und Hormone für diese am stärksten gefährdeten Patienten ausgelöst wird. Hauptmerkmale von CACS sind ein erhöhter Ruheenergieumsatz (REE), erhöhte Spiegel an zirkulierenden Faktoren, die vom Immunsystem des Wirts als Reaktion auf den Tumor produziert werden, wie z. B. proinflammatorische Zytokine, oder vom Tumor selbst, wie z. B. Proteolyse-induzierender Faktor. Entzündungen sind ein vereinender Mechanismus für die gesamte Gruppe von Krankheitsverhalten (Asthenie, erhöhter Slow-Wave-Schlaf, Stimmungsschwankungen, Lethargie, Depression, Anorexie, Fieber, Anhedonie, kognitive Beeinträchtigung, Hyperalgesie und verminderte soziale Interaktion), einschließlich Lipolyse und Muskelproteolyse. Eine Entzündung wird im Gehirn, durch den Tumor, durch Gewebe in der Umgebung des Tumors und durch eine Vielzahl von Wirtszellen erzeugt, einschließlich Skelettmuskel, Fettgewebe, Zellen des Immunsystems und der Leber. Die spezifische Identität der an der Krebskachexie beteiligten Entzündungsmediatoren zeichnet sich ab. Es wurde experimentell gezeigt, dass sowohl vom Wirt als auch vom Tumor stammende Faktoren zum Muskelschwund beitragen. Es gibt Hinweise auf eine chronische, niedriggradige, tumorinduzierte Aktivierung des Immunsystems des Wirts, die zahlreiche Merkmale mit der „Akutphasenreaktion“ teilt, die nach schweren traumatischen Ereignissen, septischem Schock oder chronisch entzündlichen Erkrankungen mit einer übermäßigen Produktion von proinflammatorische Zytokine, ist an CACS beteiligt. Die entzündungsfördernden Zytokine Interleukin (IL)-1, IL-6 und Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von CACS, obwohl die Mechanismen, durch die sie Muskelschwund hervorrufen könnten, unbekannt sind. Ein Ziel der Anorexie-Kachexie-Therapie ist es, diese Reaktionen auf Entzündungen zu unterbinden und so ein positives Energiegleichgewicht wiederherzustellen und den Aufbau von Skelettmuskelmasse zu fördern. Zu diesem Zweck ist es entscheidend, das spezifische Management der auslösenden Entzündungswege zu verstehen. Kürzlich berichtete eine Studie, dass eine „Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)“-Protein (STAT3)-Aktivierung ein gemeinsames Merkmal von Muskelschwund ist, aktiviert im Muskel durch IL-6 in vivo und in vitro, durch verschiedene Krebsarten und durch sterile Sepsis. Darüber hinaus ist die STAT3-Aktivierung notwendig und ausreichend, um Muskelschwund zu verursachen. Umgekehrt zeigten die gleichen Autoren, dass die Hemmung von STAT3 pharmakologisch mit Januskinase (JAK) oder STAT3-Inhibitoren oder genetisch reduzierter Muskelatrophie nachgeschaltet von IL-6 oder Krebs. Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass bis zu 25 % aller Krebserkrankungen auf chronische Entzündungen zurückzuführen sind. Die Verbindung zwischen Entzündung und Krebs besteht aus einem extrinsischen Weg, der durch entzündliche Zustände angetrieben wird, die das Krebsrisiko erhöhen, und einem intrinsischen Weg, der durch onkogene Veränderungen angetrieben wird, die zur Schaffung einer entzündlichen Mikroumgebung führen, die sich in Neoplasien auflöst. Immunzellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Verbindung von Entzündung und Krebs, indem sie verschiedene Wachstums- oder angiogene Faktoren, Proteinasen, Chemokine und Zytokine produzieren, die eine entzündungsfördernde Tumormikroumgebung schaffen. Dieses Milieu stimuliert Zellmigration, Proliferation, Überleben, Angiogenese und Metastasierung und erleichtert die Subversion der adaptiven Immunität, wodurch das Fortschreiten des Krebses begünstigt wird.

Diese theoretischen Überlegungen sowie pharmakologische Ergebnisse und Daten aus Tiermodellen zeigten, dass der JAK/STAT-Weg ein primärer Mediator des Muskelschwunds bei Krebskachexie und anderen Zuständen mit hoher Signalübertragung der IL-6-Familie ist. Somit könnte der JAK/STAT-Signalweg ein neues therapeutisches Ziel für die Erhaltung der Skelettmuskulatur bei Kachexie darstellen. Auf Grundlage dieser Begründung wollen wir eine offene Phase-II-Studie durchführen mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung basierend auf einer pharmakologischen Hemmung des JAK/STAT3-Signalwegs mit Ruxolitinib bei Patienten mit CACS zu testen. Ruxolitinib ist ein neuartiger oral bioverfügbarer, potenter und selektiver Inhibitor von JAK1 und JAK2, der hauptsächlich für die Behandlung von myeloproliferativen Neoplasmen (MPNs) entwickelt wurde. Ein Schlüsselmerkmal von MPNs ist die Dysregulation der JAK/STAT-Signalgebung.