腫瘍関連慢性消耗病患者の悪液質の治療におけるルキソリチニブの研究。

悪液質は、組織の消耗、体重の減少、特に除脂肪体重 (筋肉) 量 (LBM) の減少、およびより少ない程度の脂肪組織の減少、代謝の変化、疲労、パフォーマンス ステータスの低下を特徴とする多因子症候群であり、非常に頻繁に食欲不振を伴う食事量の減少に。 悪液質は、多くの慢性疾患、特に癌の末期に伴うため、「癌関連食欲不振/悪液質症候群」(CACS)とも呼ばれます。 臨床的には、悪液質は非意図的な 5% resp として定義されます。 6ヶ月のrespで10%の体重減少。 基礎疾患に直接関連する 12 か月の期間。 適切な栄養補給にもかかわらず、脂肪組織と骨格筋が徐々に失われると、衰弱、歩行の低下、生活の質の低下、治療に対する反応の低下、そして呼吸不全や感染による死亡につながることがよくあります。 がんと診断された時点で、上部消化管がんの患者の 80% と肺がんの患者の 60% は、すでに大幅な体重減少を経験しています。 現在、悪液質の治療に承認された効果的な治療法はありません。 筋肉消耗の原因となる分子メカニズムを理解することは、サイトカイン (インターロイキンやインターフェロンシグナル伝達など)、成長因子、およびこれらの最も脆弱な患者のホルモンによって開始されるシグナル伝達において中心的な役割を果たす標的療法を開発するために必要です。 CACS の主な特徴は、安静時エネルギー消費量 (REE) の増加、炎症誘発性サイトカインなどの腫瘍に応答して宿主免疫系によって産生される循環因子、またはタンパク質分解誘導因子などの腫瘍自体によって産生される循環因子のレベルの増加です。 炎症は、脂肪分解や筋肉タンパク質分解を含む、病気の行動のクラスター全体（無力症、徐波睡眠の増加、気分の変化、無気力、うつ病、食欲不振、発熱、無快感症、認知障害、痛覚過敏、社会的相互作用の減少）の統一メカニズムです。 炎症は、脳、腫瘍、腫瘍部位の組織、および骨格筋、脂肪組織、免疫系の細胞、および肝臓を含む多様な宿主細胞によって発生します。 がん悪液質に関与する炎症メディエーターの特定のアイデンティティが明らかになりつつあります。 宿主由来因子と腫瘍由来因子の両方が、筋肉の消耗に寄与することが実験的に示されています。 宿主免疫系の慢性的で低悪性度の腫瘍誘発性活性化は、主要な外傷イベント、敗血症性ショック、または過剰な産生を伴う慢性炎症性疾患の後に見られる「急性期反応」と多くの特徴を共有しているという証拠があります。炎症誘発性サイトカインは、CACS に関与しています。 炎症性サイトカインであるインターロイキン (IL)-1、IL-6、および腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) は、CACS の病態生理において中心的な役割を果たしていますが、それらが筋肉の消耗を誘発するメカニズムは不明です。 食欲不振・悪液質療法の目標は、炎症に対するこれらの反応を妨害し、正のエネルギーバランスを回復し、骨格筋量の増加を促進することです. そのためには、開始する炎症経路の特定の管理を理解することが重要です。 最近の研究では、「Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)」タンパク質 (STAT3) の活性化は筋肉消耗の共通の特徴であり、in vivo および in vitro で IL-6 によって筋肉内で活性化され、さまざまな種類の癌によって活性化されることが報告されています。無菌敗血症による。 さらに、STAT3 の活性化は、筋肉の消耗を引き起こすために必要かつ十分です。 逆に、同じ著者は、ヤヌスキナーゼ (JAK) または STAT3 阻害剤で STAT3 を薬理学的に阻害するか、遺伝的に IL-6 または癌の下流の筋萎縮を減少させることを示しました。 疫学的研究によると、すべてのがんの 25% が慢性炎症によるものである可能性があります。 炎症とがんとの関係は、がんのリスクを高める炎症状態によって引き起こされる外因性経路と、新形成で解決する炎症性微小環境の作成をもたらす発癌性変化によって引き起こされる内因性経路で構成されます。 免疫細胞は、炎症誘発性腫瘍微小環境を作り出すさまざまな増殖因子または血管新生因子、プロテイナーゼ、ケモカイン、およびサイトカインを産生することにより、炎症とがんを結び付ける上で重要な役割を果たします。 この環境は、細胞の移動、増殖、生存、血管新生、および転移を刺激し、適応免疫の破壊を促進し、したがって癌の進行を助長します。

これらの理論的考察、ならびに薬理学的結果および動物モデルからのデータは、JAK/STAT 経路が癌悪液質および高 IL-6 ファミリーシグナル伝達の他の状態における筋肉消耗の主要なメディエーターであることを示しました。 したがって、JAK/STAT 経路は、悪液質における骨格筋の保存のための新しい治療標的となる可能性があります。 この理論的根拠に基づいて、CACS 患者におけるルキソリチニブによる JAK/STAT3 経路の薬理学的阻害に基づく治療の有効性と安全性をテストする目的で、非盲検第 II 相試験を実施したいと考えています。 ルキソリチニブは、主に骨髄増殖性腫瘍 (MPN) の治療のために開発された、経口で生物学的に利用可能な強力な JAK1 および JAK2 の選択的阻害剤です。 MPN の重要な特徴は、JAK/STAT シグナル伝達の調節不全です。