Tutkimus ruksolitinibistä kakeksian hoidossa potilailla, joilla on kasvaimeen liittyviä kroonisia uupumussairauksia.

Kakeksia on monitekijäinen oireyhtymä, jolle on tunnusomaista kudosten kuihtuminen, painon, erityisesti lihasmassan (LBM) ja vähäisemmässä määrin rasvakudoksen aleneminen, aineenvaihdunnan muutokset, väsymys, suorituskyvyn heikkeneminen, ja siihen liittyy hyvin usein anoreksia. vähennettyyn ravinnonsaantiin. Kakeksia liittyy monien kroonisten sairauksien ja erityisesti syövän loppuvaiheeseen, ja siksi sitä kutsutaan myös "syöpään liittyväksi anoreksia/kakeksia-oireyhtymäksi" (CACS). Kliinisesti kakeksia määritellään tahattomaksi 5 % tms. 10 % painonpudotus 6 kuukauden aikana tms. 12 kuukauden ajanjakso, joka liittyy suoraan taustalla olevaan sairauteen. Progressiivinen rasvakudoksen ja luurankolihasten menetys riittävästä ruokinnasta huolimatta johtaa heikkouteen, liikkumisen heikkenemiseen, elämänlaadun heikkenemiseen, huonoon hoitovasteeseen ja usein kuolemaan hengitysvajeen tai infektion vuoksi. Syöpädiagnoosin aikaan 80 %:lla ylemmän maha-suolikanavan syöpiä sairastavista potilaista ja 60 %:lla keuhkosyöpäpotilaista on jo ollut huomattava painonpudotus. Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyjä tehokkaita hoitoja kakeksian hoitoon. Lihasten tuhlauksesta vastuussa olevien molekyylimekanismien ymmärtäminen on välttämätöntä, jotta voidaan kehittää kohdennettuja hoitoja, joilla on keskeinen rooli sytokiinien (esim. interleukiini- ja interferonisignalointi), kasvutekijöiden ja hormonien käynnistämässä signaalinsiirrossa näille haavoittuvimmille potilaille. CACS:n keskeisiä piirteitä ovat lisääntynyt lepoenergian kulutus (REE), isännän immuunijärjestelmän vasteena kasvaimelle tuottamien verenkierron tekijöiden, kuten proinflammatoristen sytokiinien, tai kasvaimen itsensä, kuten proteolyysiä indusoivan tekijän, lisääntynyt taso. Tulehdus on yhdistävä mekanismi koko sairauskäyttäytymisklusterille (astenia, lisääntynyt hidasaaltouni, mielialan vaihtelut, letargia, masennus, anoreksia, kuume, anhedonia, kognitiiviset häiriöt, hyperalgesia ja vähentynyt sosiaalinen vuorovaikutus), mukaan lukien lipolyysi ja lihasproteolyysi. Tulehdusta synnyttävät aivot, kasvain, kasvainalueen kudokset ja monet isäntäsolut, mukaan lukien luurankolihakset, rasvakudos, immuunijärjestelmän solut ja maksa. Syövän kakeksiaan osallistuvien tulehdusvälittäjien spesifinen identiteetti on tulossa esiin. Sekä isännästä että kasvaimesta peräisin olevien tekijöiden on kokeellisesti osoitettu edistävän lihasten tuhlausta. On näyttöä siitä, että isännän immuunijärjestelmän krooninen, matala-asteinen, kasvainten aiheuttama aktivaatio, jolla on lukuisia yhteisiä piirteitä "akuutin vaiheen vasteen" kanssa, joka havaitaan vakavien traumaattisten tapahtumien, septisen shokin tai kroonisten tulehdussairauksien jälkeen, joissa on liiallista tuotantoa. proinflammatoriset sytokiinit, on osallisena CACS:ssä. Proinflammatoriset sytokiinit interleukiini (IL)-1, IL-6 ja tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-a) näyttelevät keskeistä roolia CACS:n patofysiologiassa, vaikka mekanismeja, joilla ne voivat aiheuttaa lihasten kuihtumista, ei tunneta. Anoreksia-kakeksiahoidon tavoitteena on häiritä näitä tulehdusreaktioita ja siten palauttaa positiivinen energiatasapaino ja edistää luuston lihasmassan kasvua. Aloittavien tulehdusreittien spesifisen hallinnan ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää tässä tarkoituksessa. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa kerrottiin, että "Signaalimuuntimet ja transkription aktivaattorit (STAT)" -proteiinin (STAT3) aktivaatio on yleinen lihasten kuihtumisen ominaisuus, jonka IL-6 aktivoi lihaksessa in vivo ja in vitro, erityyppisten syöpien ja steriilillä sepsiksellä. Lisäksi STAT3:n aktivointi on välttämätöntä ja riittävää aiheuttamaan lihasten tuhlausta. Päinvastoin, samat kirjoittajat osoittivat, että STAT3:n farmakologinen estäminen Janus-kinaasin (JAK) tai STAT3:n estäjillä tai geneettisesti vähensi lihasatrofiaa alavirtaan IL-6:sta tai syövästä. Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että jopa 25 % kaikista syövistä voi johtua kroonisesta tulehduksesta. Tulehduksen ja syövän välinen yhteys koostuu ulkoisesta reitistä, jota ohjaavat syöpäriskiä lisäävät tulehdustilat, ja sisäisestä reitistä, jota ohjaavat onkogeeniset muutokset, jotka johtavat tulehduksellisen mikroympäristön syntymiseen, joka paranee neoplasioissa. Immuunisoluilla on keskeinen rooli tulehduksen ja syövän yhdistämisessä tuottamalla erilaisia ​​kasvu- tai angiogeenisiä tekijöitä, proteinaaseja, kemokiineja ja sytokiinejä, jotka luovat tulehdusta edistävän kasvaimen mikroympäristön. Tämä miljöö stimuloi solujen migraatiota, lisääntymistä, eloonjäämistä, angiogeneesiä ja etäpesäkkeitä ja helpottaa adaptiivisen immuniteetin kumoamista, mikä edistää syövän etenemistä.

Nämä teoreettiset huomiot sekä farmakologiset tulokset ja eläinmalleista saadut tiedot osoittivat, että JAK/STAT-reitti on ensisijainen lihasten kuihtumisen välittäjä syöpäkakeksiassa ja muissa korkean IL-6-perheen signaloinnin olosuhteissa. Siten JAK/STAT-reitti voisi edustaa uutta terapeuttista kohdetta luurankolihasten säilyttämiseksi kakeksiassa. Tämän perustelun perusteella haluamme suorittaa avoimen vaiheen II tutkimuksen, jonka tavoitteena on testata JAK/STAT3-reitin farmakologiseen estoon ruksolitinibillä perustuvan hoidon tehokkuutta ja turvallisuutta CACS-potilailla. Ruksolitinibi edustaa uutta oraalisesti biosaatavaa, tehokasta ja selektiivistä JAK1:n ja JAK2:n estäjä, joka on kehitetty ensisijaisesti myeloproliferatiivisten kasvainten (MPN) hoitoon. MPN:iden keskeinen piirre on JAK/STAT-signaloinnin säätelyhäiriö.