Studie av Ruxolitinib i behandling av kakeksi hos pasienter med tumorassosierte kroniske sløsingssykdommer.

Kakeksi er et multifaktorielt syndrom karakterisert ved sløsing av vev, tap av kroppsvekt, spesielt av muskelmasse (LBM) og i mindre grad fettvev, metabolske endringer, tretthet, redusert ytelsesstatus og svært ofte ledsaget av anoreksi som fører til til redusert matinntak. Kakeksi følger sluttstadiet av mange kroniske sykdommer og spesielt kreft og kalles derfor også "kreftrelatert anoreksi/kakeksisyndrom" (CACS). Klinisk defineres kakeksi som en utilsiktet 5 % hhv. 10 % tap av kroppsvekt over en 6-måneders hhv. 12 måneders periode som er direkte assosiert med en underliggende sykdom. Det progressive tapet av fettvev og skjelettmuskulatur til tross for tilstrekkelig mating resulterer i svakhet, redusert ambulasjon, redusert livskvalitet, dårlig respons på terapi og ofte død på grunn av respirasjonssvikt eller infeksjon. På tidspunktet for kreftdiagnose har 80 % av pasientene med øvre gastrointestinale kreftformer og 60 % av pasientene med lungekreft allerede hatt betydelig vekttap. Foreløpig finnes det ingen godkjente effektive behandlinger for behandling av kakeksi. Å forstå de molekylære mekanismene som er ansvarlige for muskelsvinn er nødvendig for å utvikle målrettede terapier som spiller en sentral rolle i signaloverføring initiert av cytokiner (f.eks. interleukin- og interferonsignalering), vekstfaktorer og hormoner for disse mest sårbare pasientene. Nøkkeltrekk ved CACS er økt hvileenergiforbruk (REE), økte nivåer av sirkulerende faktorer produsert av vertens immunsystem som respons på svulsten, slik som proinflammatoriske cytokiner, eller av selve svulsten, slik som proteolyse-induserende faktor. Betennelse er en samlende mekanisme for hele klyngen av sykdomsatferd (asteni, økt langsomme søvn, humørsvingninger, sløvhet, depresjon, anoreksi, feber, anhedoni, kognitiv svikt, hyperalgesi og redusert sosial interaksjon), inkludert lipolyse og muskelproteolyse. Betennelse genereres i hjernen, av svulsten, av vev i svulstens lokalitet og av et mangfold av vertsceller, inkludert skjelettmuskulatur, fettvev, celler i immunsystemet og lever. Den spesifikke identiteten til betennelsesmediatorene som deltar i kreftkakeksi, dukker opp. Både verts- og tumoravledede faktorer har vist seg eksperimentelt å bidra til muskelsvinn. Det er bevis på at en kronisk, lavgradig, tumorindusert aktivering av vertens immunsystem, som deler en rekke kjennetegn med "akuttfaseresponsen" funnet etter store traumatiske hendelser, septisk sjokk eller kroniske inflammatoriske sykdommer med en overdreven produksjon av proinflammatoriske cytokiner, er involvert i CACS. Proinflammatoriske cytokiner interleukin (IL)-1, IL-6 og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) spiller en sentral rolle i patofysiologien til CACS, selv om mekanismene som de kan indusere muskelsvinn på er ukjente. Et mål med anoreksi-kakeksi-terapi er å forstyrre disse responsene på betennelse og dermed gjenopprette positiv energibalanse og fremme økningen av skjelettmuskelmasse. Å forstå den spesifikke håndteringen av de initierende betennelsesveiene er avgjørende for dette. Nylig rapporterte en studie at aktivering av "Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)"-protein (STAT3) er et vanlig trekk ved muskelsvinn, aktivert i muskel av IL-6 in vivo og in vitro, av forskjellige typer kreft, og ved steril sepsis. Dessuten er STAT3-aktivering nødvendig og tilstrekkelig for å forårsake muskelsvinn. Omvendt viste de samme forfatterne at hemming av STAT3 farmakologisk med Janus kinase (JAK) eller STAT3-hemmere eller genetisk redusert muskelatrofi nedstrøms for IL-6 eller kreft. Epidemiologiske studier tyder på at så mange som 25 % av alle krefttilfeller kan skyldes kronisk betennelse. Forbindelsen mellom betennelse og kreft består av en ytre bane, drevet av inflammatoriske tilstander som øker kreftrisikoen, og en iboende bane, drevet av onkogene endringer som resulterer i dannelsen av et inflammatorisk mikromiljø som går over i neoplasier. Immunceller spiller nøkkelroller i å forbinde betennelse og kreft ved å produsere ulike vekst- eller angiogene faktorer, proteinaser, kjemokiner og cytokiner som skaper et pro-inflammatorisk tumormikromiljø. Dette miljøet stimulerer cellemigrasjon, proliferasjon, overlevelse, angiogenese og metastase, og letter subversjonen av adaptiv immunitet, og favoriserer dermed kreftprogresjon.

Disse teoretiske betraktningene så vel som farmakologiske resultater og data fra dyremodeller indikerte at JAK/STAT-veien er en primær mediator for muskelsvinn ved kreftkakeksi og andre tilstander med høy IL-6-familiesignalering. Dermed kan JAK/STAT-veien representere et nytt terapeutisk mål for bevaring av skjelettmuskulatur i kakeksi. På bakgrunn av denne begrunnelsen ønsker vi å gjennomføre en åpen fase II-studie med mål om å teste effekt og sikkerhet av en behandling basert på en farmakologisk hemming av JAK/STAT3-veien med Ruxolitinib hos pasienter med CACS. Ruxolitinib representerer en ny oralt biotilgjengelig, potent og selektiv hemmer av JAK1 og JAK2 utviklet primært for behandling av myeloproliferative neoplasmer (MPN). Et nøkkeltrekk ved MPN-er er dysreguleringen av JAK/STAT-signalering.