Badanie ruksolitynibu w leczeniu wyniszczenia u pacjentów z przewlekłymi chorobami wyniszczającymi związanymi z nowotworem.

Kacheksja to wieloczynnikowy zespół charakteryzujący się wyniszczeniem tkanek, utratą masy ciała, zwłaszcza beztłuszczowej masy ciała (LBM) i w mniejszym stopniu tkanki tłuszczowej, zmianami metabolicznymi, zmęczeniem, obniżonym stanem wydolnościowym, któremu bardzo często towarzyszy jadłowstręt prowadzący do do zmniejszonego spożycia pokarmu. Kacheksja towarzyszy końcowemu etapowi wielu chorób przewlekłych, a zwłaszcza raka, i dlatego jest również określana jako „zespół anoreksji/kacheksji związany z rakiem” (CACS). Klinicznie kacheksję definiuje się jako niezamierzone 5% wzgl. 10% utrata masy ciała w ciągu 6 miesięcy wzgl. 12-miesięczny okres, który jest bezpośrednio związany z chorobą podstawową. Postępująca utrata tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych pomimo odpowiedniego odżywiania skutkuje osłabieniem, ograniczeniem poruszania się, pogorszeniem jakości życia, słabą odpowiedzią na leczenie, a często śmiercią z powodu niewydolności oddechowej lub infekcji. W momencie rozpoznania raka 80% pacjentów z rakiem górnego odcinka przewodu pokarmowego i 60% pacjentów z rakiem płuc miało już znaczną utratę wagi. Obecnie nie ma zatwierdzonych skutecznych metod leczenia kacheksji. Zrozumienie mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za zanik mięśni jest niezbędne do opracowania terapii celowanych, które odgrywają kluczową rolę w transdukcji sygnału inicjowanej przez cytokiny (np. Kluczowe cechy CACS to zwiększony spoczynkowy wydatek energetyczny (REE), zwiększone poziomy krążących czynników wytwarzanych przez układ odpornościowy gospodarza w odpowiedzi na nowotwór, takich jak cytokiny prozapalne lub przez sam nowotwór, takich jak czynnik indukujący proteolizę. Zapalenie jest mechanizmem jednoczącym całą grupę zachowań chorobowych (astenia, wydłużony sen wolnofalowy, zmiany nastroju, letarg, depresja, anoreksja, gorączka, anhedonia, upośledzenie funkcji poznawczych, hiperalgezja i zmniejszone interakcje społeczne), w tym lipolizę i proteolizę mięśni. Zapalenie jest generowane w mózgu, przez guz, tkanki w miejscu guza i przez różnorodne komórki gospodarza, w tym mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową, komórki układu odpornościowego i wątrobę. Wyłania się specyficzna tożsamość mediatorów stanu zapalnego uczestniczących w kacheksji nowotworowej. Eksperymentalnie wykazano, że zarówno czynniki pochodzenia gospodarza, jak i nowotworu przyczyniają się do zaniku mięśni. Istnieją dowody na to, że przewlekła aktywacja układu odpornościowego gospodarza o niskim stopniu złośliwości, wywołana nowotworem, która ma wiele wspólnych cech z „reakcją ostrej fazy” występującą po poważnych wydarzeniach traumatycznych, wstrząsie septycznym lub przewlekłych chorobach zapalnych z nadmierną produkcją cytokiny prozapalne, bierze udział w CACS. Cytokiny prozapalne interleukina (IL)-1, IL-6 i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a) odgrywają kluczową rolę w patofizjologii CACS, chociaż mechanizmy, za pomocą których mogą indukować zanik mięśni, są nieznane. Celem terapii anoreksji-kacheksji jest zakłócenie tych odpowiedzi na zapalenie, a tym samym przywrócenie dodatniego bilansu energetycznego i promowanie przyrostu masy mięśni szkieletowych. Zrozumienie specyficznego zarządzania inicjującymi szlakami zapalnymi ma kluczowe znaczenie w tym celu. Niedawno badanie wykazało, że aktywacja białka „przetworników sygnału i aktywatorów transkrypcji (STAT)” (STAT3) jest powszechną cechą wyniszczenia mięśni, aktywowaną w mięśniach przez IL-6 in vivo i in vitro, przez różne rodzaje raka i przez sterylną sepsę. Ponadto aktywacja STAT3 jest konieczna i wystarczająca do spowodowania zaniku mięśni. I odwrotnie, ci sami autorzy wykazali, że farmakologiczne hamowanie STAT3 za pomocą kinazy janusowej (JAK) lub inhibitorów STAT3 lub genetycznie zmniejsza atrofię mięśni poniżej IL-6 lub raka. Badania epidemiologiczne sugerują, że aż 25% wszystkich nowotworów może być spowodowanych przewlekłym stanem zapalnym. Związek między stanem zapalnym a nowotworem składa się ze szlaku zewnętrznego, napędzanego stanami zapalnymi, które zwiększają ryzyko raka, oraz szlaku wewnętrznego, napędzanego zmianami onkogennymi, które skutkują tworzeniem mikrośrodowiska zapalnego, które ustępuje w nowotworach. Komórki odpornościowe odgrywają kluczową rolę w łączeniu zapalenia i raka, wytwarzając różne czynniki wzrostu lub angiogenne, proteinazy, chemokiny i cytokiny, które tworzą prozapalne mikrośrodowisko guza. To środowisko stymuluje migrację, proliferację, przeżycie, angiogenezę i przerzuty komórek oraz ułatwia obalenie odporności nabytej, sprzyjając w ten sposób progresji raka.

Te teoretyczne rozważania, jak również wyniki farmakologiczne i dane z modeli zwierzęcych wskazują, że szlak JAK/STAT jest głównym mediatorem zaniku mięśni w kacheksji nowotworowej i innych stanach sygnalizacji z rodziny IL-6 o wysokim poziomie. Zatem szlak JAK/STAT może stanowić nowy cel terapeutyczny dla zachowania mięśni szkieletowych w kacheksji. Na tej podstawie chcemy przeprowadzić otwarte badanie II fazy, którego celem będzie zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia opartego na farmakologicznym hamowaniu szlaku JAK/STAT3 za pomocą ruksolitynibu u pacjentów z CACS. Ruksolitynib jest nowym, biodostępnym po podaniu doustnym, silnym i selektywnym inhibitorem JAK1 i JAK2, opracowanym głównie do leczenia nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN). Kluczową cechą MPN jest rozregulowanie sygnalizacji JAK/STAT.