Исследование руксолитиниба в лечении кахексии у пациентов с хроническими истощающими заболеваниями, связанными с опухолью.

Кахексия представляет собой многофакторный синдром, характеризующийся истощением тканей, потерей массы тела, особенно безжировой (мышечной) массы (LBM) и, в меньшей степени, жировой ткани, метаболическими изменениями, утомляемостью, снижением работоспособности и очень часто сопровождается анорексией, приводящей к к уменьшению потребления пищи. Кахексия сопровождает терминальную стадию многих хронических заболеваний и особенно рака, поэтому ее также называют «синдромом анорексии/кахексии, связанной с раком» (CACS). Клинически кахексия определяется как непреднамеренная 5% соотв. 10% потеря массы тела за 6 месяцев, соответственно. 12-месячный период, непосредственно связанный с основным заболеванием. Прогрессирующая потеря жировой ткани и скелетных мышц, несмотря на адекватное питание, приводит к слабости, снижению способности передвигаться, снижению качества жизни, плохому ответу на терапию и часто к смерти из-за дыхательной недостаточности или инфекции. На момент диагностики рака 80% пациентов с раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта и 60% пациентов с раком легких уже имеют значительную потерю веса. В настоящее время не существует одобренных эффективных методов лечения кахексии. Понимание молекулярных механизмов, ответственных за атрофию мышц, необходимо для разработки таргетных методов лечения, которые играют центральную роль в передаче сигнала, инициируемого цитокинами (например, передача сигналов интерлейкина и интерферона), факторами роста и гормонами для этих наиболее уязвимых пациентов. Ключевыми особенностями CACS являются повышенный расход энергии в покое (REE), повышенный уровень циркулирующих факторов, продуцируемых иммунной системой хозяина в ответ на опухоль, таких как провоспалительные цитокины, или самой опухолью, таких как фактор, индуцирующий протеолиз. Воспаление является объединяющим механизмом для всей группы болезненных состояний (астения, учащение медленного сна, изменение настроения, вялость, депрессия, анорексия, лихорадка, ангедония, когнитивные нарушения, гипералгезия и снижение социального взаимодействия), включая липолиз и мышечный протеолиз. Воспаление возникает в головном мозге, в опухоли, в тканях в месте локализации опухоли и в различных клетках-хозяевах, включая скелетные мышцы, жировую ткань, клетки иммунной системы и печень. Выявляется специфическая идентичность медиаторов воспаления, участвующих в раковой кахексии. Экспериментально было показано, что факторы хозяина и опухоли способствуют истощению мышц. Имеются данные о том, что хроническая слабовыраженная индуцированная опухолью активация иммунной системы хозяина, имеющая много общих характеристик с «реакцией острой фазы», ​​обнаруживаемой после серьезных травм, септического шока или хронических воспалительных заболеваний с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, участвует в CACS. Провоспалительные цитокины интерлейкин (IL)-1, IL-6 и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a) играют центральную роль в патофизиологии CACS, хотя механизмы, с помощью которых они могут вызывать атрофию мышц, неизвестны. Целью терапии анорексии-кахексии является вмешательство в эти реакции на воспаление и, таким образом, восстановление положительного энергетического баланса и содействие увеличению массы скелетных мышц. Понимание специфического управления инициирующими воспалительными путями имеет решающее значение для этой цели. Недавнее исследование показало, что активация белка «преобразователи сигналов и активаторы транскрипции (STAT)» (STAT3) является общим признаком истощения мышц, активируется в мышцах IL-6 in vivo и in vitro при различных типах рака и при стерильном сепсисе. Более того, активация STAT3 необходима и достаточна для того, чтобы вызвать атрофию мышц. Напротив, те же авторы показали, что фармакологическое ингибирование STAT3 с помощью Янус-киназы (JAK) или ингибиторов STAT3 или генетически снижает мышечную атрофию после IL-6 или рака. Эпидемиологические исследования показывают, что до 25% всех случаев рака могут быть вызваны хроническим воспалением. Связь между воспалением и раком состоит из внешнего пути, обусловленного воспалительными состояниями, которые увеличивают риск рака, и внутреннего пути, обусловленного онкогенными изменениями, которые приводят к созданию воспалительной микросреды, которая разрешается в неоплазиях. Иммунные клетки играют ключевую роль в соединении воспаления и рака, продуцируя различные факторы роста или ангиогенеза, протеиназы, хемокины и цитокины, которые создают провоспалительное микроокружение опухоли. Эта среда стимулирует миграцию клеток, пролиферацию, выживание, ангиогенез и метастазирование, а также способствует подрыву адаптивного иммунитета, способствуя тем самым прогрессированию рака.

Эти теоретические соображения, а также фармакологические результаты и данные, полученные на животных моделях, показали, что путь JAK/STAT является основным медиатором мышечной атрофии при раковой кахексии и других состояниях с высокой передачей сигналов семейства IL-6. Таким образом, путь JAK/STAT может представлять собой новую терапевтическую мишень для сохранения скелетных мышц при кахексии. Исходя из этого, мы хотим провести открытое исследование фазы II с целью проверки эффективности и безопасности лечения, основанного на фармакологическом ингибировании пути JAK/STAT3 с помощью руксолитиниба, у пациентов с ХАКС. Руксолитиниб представляет собой новый пероральный биодоступный, мощный и селективный ингибитор JAK1 и JAK2, разработанный в первую очередь для лечения миелопролиферативных новообразований (МПН). Ключевой особенностью MPN является нарушение регуляции передачи сигналов JAK/STAT.