Estudo do Ruxolitinibe no Tratamento da Caquexia em Pacientes com Doenças Debilitantes Crônicas Associadas a Tumores.

A caquexia é uma síndrome multifatorial caracterizada por perda de tecido, perda de peso corporal, particularmente de massa magra (músculo) (LBM) e, em menor grau, de tecido adiposo, alterações metabólicas, fadiga, redução do status de desempenho e, muitas vezes, acompanhada de anorexia levando a uma ingestão alimentar reduzida. A caquexia acompanha o estágio final de muitas doenças crônicas e especialmente do câncer e, portanto, também é denominada "síndrome de caquexia/anorexia relacionada ao câncer" (CACS). Clinicamente, a caquexia é definida como 5% resp não intencional. Perda de 10% do peso corporal em 6 meses de resp. período de 12 meses que está diretamente associado a uma doença subjacente. A perda progressiva de tecido adiposo e músculo esquelético, apesar da alimentação adequada, resulta em fraqueza, deambulação reduzida, diminuição da qualidade de vida, má resposta à terapia e, muitas vezes, morte por insuficiência respiratória ou infecção. No momento do diagnóstico de câncer, 80% dos pacientes com câncer gastrointestinal superior e 60% dos pacientes com câncer de pulmão já tiveram perda de peso substancial. Atualmente, não existem tratamentos eficazes aprovados para o tratamento da caquexia. Compreender os mecanismos moleculares responsáveis ​​pela perda de massa muscular é necessário para desenvolver terapias direcionadas que desempenham um papel central na transdução de sinal iniciada por citocinas (por exemplo, sinalização de interleucina e interferon), fatores de crescimento e hormônios para esses pacientes mais vulneráveis. As principais características do CACS são aumento do gasto energético em repouso (GER), aumento dos níveis de fatores circulantes produzidos pelo sistema imunológico do hospedeiro em resposta ao tumor, como citocinas pró-inflamatórias, ou pelo próprio tumor, como fator indutor de proteólise. A inflamação é um mecanismo unificador para todo o conjunto de comportamentos de doença (astenia, aumento do sono de ondas lentas, alteração do humor, letargia, depressão, anorexia, febre, anedonia, comprometimento cognitivo, hiperalgesia e diminuição da interação social), incluindo lipólise e proteólise muscular. A inflamação é gerada no cérebro, pelo tumor, pelos tecidos no local do tumor e por uma diversidade de células hospedeiras, incluindo músculo esquelético, tecido adiposo, células do sistema imunológico e fígado. A identidade específica dos mediadores da inflamação que participam da caquexia do câncer está emergindo. Tanto os fatores do hospedeiro quanto os derivados do tumor demonstraram experimentalmente contribuir para a perda de massa muscular. Há evidências de que uma ativação crônica, de baixo grau, induzida por tumor do sistema imunológico do hospedeiro, que compartilha numerosas características com a "resposta de fase aguda" encontrada após grandes eventos traumáticos, choque séptico ou doenças inflamatórias crônicas com produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias, está envolvida na CACS. As citocinas pró-inflamatórias interleucina (IL)-1, IL-6 e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a) desempenham um papel central na fisiopatologia da CACS, embora os mecanismos pelos quais possam induzir a perda de massa muscular sejam desconhecidos. Um objetivo da terapia de anorexia-caquexia é interferir com essas respostas à inflamação e, assim, restaurar o balanço energético positivo e promover o ganho de massa muscular esquelética. Compreender o manejo específico das vias inflamatórias iniciais é crucial para esse fim. Recentemente, um estudo relatou que a ativação da proteína "Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)" (STAT3) é uma característica comum da perda de massa muscular, ativada no músculo pela IL-6 in vivo e in vitro, por diferentes tipos de câncer, e por sepse estéril. Além disso, a ativação de STAT3 é necessária e suficiente para causar perda de massa muscular. Por outro lado, os mesmos autores mostraram que inibir STAT3 farmacologicamente com Janus quinase (JAK) ou inibidores de STAT3 ou reduzia geneticamente a atrofia muscular a jusante de IL-6 ou câncer. Estudos epidemiológicos sugerem que até 25% de todos os cânceres podem ser causados ​​por inflamação crônica. A conexão entre inflamação e câncer consiste em uma via extrínseca, impulsionada por condições inflamatórias que aumentam o risco de câncer, e uma via intrínseca, impulsionada por alterações oncogênicas que resultam na criação de um microambiente inflamatório que se resolve em neoplasias. As células imunes desempenham papéis importantes na conexão entre inflamação e câncer, produzindo vários fatores de crescimento ou angiogênicos, proteinases, quimiocinas e citocinas que criam um microambiente tumoral pró-inflamatório. Este meio estimula a migração celular, proliferação, sobrevivência, angiogênese e metástase e facilita a subversão da imunidade adaptativa, favorecendo assim a progressão do câncer.

Estas considerações teóricas, bem como resultados farmacológicos e dados de modelos animais indicaram que a via JAK/STAT é um mediador primário da perda de massa muscular na caquexia do câncer e outras condições de alta sinalização da família IL-6. Assim, a via JAK/STAT pode representar um novo alvo terapêutico para a preservação do músculo esquelético na caquexia. Com base neste raciocínio, pretendemos realizar um estudo aberto fase II com o objetivo de testar a eficácia e segurança de um tratamento baseado na inibição farmacológica da via JAK/STAT3 com Ruxolitinib em doentes com CACS. Ruxolitinib representa um novo inibidor oralmente biodisponível, potente e seletivo de JAK1 e JAK2 desenvolvido principalmente para o tratamento de Neoplasias Mieloproliferativas (MPNs). Uma característica chave dos MPNs é a desregulação da sinalização JAK/STAT.