Estudio de ruxolitinib en el tratamiento de la caquexia en pacientes con caquexia crónica asociada a tumores.

La caquexia es un síndrome multifactorial caracterizado por atrofia tisular, pérdida de peso corporal, particularmente de masa corporal magra (MCM) y, en menor medida, de tejido adiposo, alteraciones metabólicas, fatiga, disminución del estado funcional y, muy a menudo, acompañada de anorexia que conduce a a una ingesta reducida de alimentos. La caquexia acompaña a la etapa final de muchas enfermedades crónicas y especialmente del cáncer y, por lo tanto, también se denomina "síndrome de anorexia/caquexia relacionada con el cáncer" (CACS). Clínicamente, la caquexia se define como un 5% resp. no intencional. 10% de pérdida de peso corporal durante 6 meses resp. Período de 12 meses que está directamente asociado con una enfermedad subyacente. La pérdida progresiva de tejido adiposo y músculo esquelético a pesar de una alimentación adecuada da como resultado debilidad, deambulación reducida, calidad de vida disminuida, mala respuesta al tratamiento y, a menudo, la muerte por insuficiencia respiratoria o infección. En el momento del diagnóstico de cáncer, el 80 % de los pacientes con cánceres gastrointestinales superiores y el 60 % de los pacientes con cáncer de pulmón ya han tenido una pérdida de peso sustancial. Actualmente, no existen tratamientos efectivos aprobados para el tratamiento de la caquexia. Es necesario comprender los mecanismos moleculares responsables de la atrofia muscular para desarrollar terapias dirigidas que desempeñen un papel central en la transducción de señales iniciada por citocinas (p. ej., señalización de interleucina e interferón), factores de crecimiento y hormonas para estos pacientes más vulnerables. Las características clave de la CACS son el aumento del gasto energético en reposo (REE), el aumento de los niveles de factores circulantes producidos por el sistema inmunitario del huésped en respuesta al tumor, como las citocinas proinflamatorias, o por el propio tumor, como el factor inductor de proteólisis. La inflamación es un mecanismo unificador para todo el conjunto de comportamientos de enfermedad (astenia, aumento del sueño de ondas lentas, alteración del estado de ánimo, letargo, depresión, anorexia, fiebre, anhedonia, deterioro cognitivo, hiperalgesia y disminución de la interacción social), incluidas la lipólisis y la proteólisis muscular. La inflamación se genera en el cerebro, por el tumor, por tejidos en el lugar del tumor y por una diversidad de células huésped que incluyen músculo esquelético, tejido adiposo, células del sistema inmunitario e hígado. La identidad específica de los mediadores de la inflamación que participan en la caquexia del cáncer está surgiendo. Se ha demostrado experimentalmente que tanto los factores del huésped como los derivados del tumor contribuyen al desgaste muscular. Existe evidencia de que una activación crónica, de bajo grado, inducida por tumores, del sistema inmunológico del huésped, que comparte numerosas características con la "respuesta de fase aguda" que se encuentra después de eventos traumáticos importantes, shock séptico o enfermedades inflamatorias crónicas con una producción excesiva de citoquinas proinflamatorias, está involucrada en la CACS. Las citocinas proinflamatorias interleucina (IL)-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) desempeñan un papel central en la fisiopatología del SAC, aunque se desconocen los mecanismos por los que podrían inducir atrofia muscular. Un objetivo de la terapia de anorexia-caquexia es interferir con estas respuestas a la inflamación y así restablecer el equilibrio energético positivo y promover la ganancia de masa muscular esquelética. Comprender el manejo específico de las vías inflamatorias iniciadoras es crucial para ese fin. Recientemente, un estudio informó que la activación de la proteína "Transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT)" (STAT3) es una característica común de la atrofia muscular, activada en el músculo por IL-6 in vivo e in vitro, por diferentes tipos de cáncer, y por sepsis estéril. Además, la activación de STAT3 es necesaria y suficiente para causar desgaste muscular. Por el contrario, los mismos autores demostraron que la inhibición farmacológica de STAT3 con Janus quinasa (JAK) o inhibidores de STAT3 reducía genéticamente la atrofia muscular aguas abajo de la IL-6 o el cáncer. Los estudios epidemiológicos sugieren que hasta el 25% de todos los cánceres pueden deberse a una inflamación crónica. La conexión entre la inflamación y el cáncer consiste en una vía extrínseca, impulsada por condiciones inflamatorias que aumentan el riesgo de cáncer, y una vía intrínseca, impulsada por alteraciones oncogénicas que resultan en la creación de un microambiente inflamatorio que se resuelve en neoplasias. Las células inmunitarias desempeñan un papel clave en la conexión entre la inflamación y el cáncer mediante la producción de diversos factores angiogénicos o de crecimiento, proteinasas, quimiocinas y citocinas que crean un microambiente tumoral proinflamatorio. Este medio estimula la migración celular, la proliferación, la supervivencia, la angiogénesis y la metástasis, y facilita la subversión de la inmunidad adaptativa, favoreciendo así la progresión del cáncer.

Estas consideraciones teóricas, así como los resultados farmacológicos y los datos de modelos animales, indicaron que la vía JAK/STAT es un mediador principal de la atrofia muscular en la caquexia por cáncer y otras condiciones de alta señalización de la familia IL-6. Por lo tanto, la vía JAK/STAT podría representar una nueva diana terapéutica para la preservación del músculo esquelético en la caquexia. En base a este razonamiento, queremos llevar a cabo un estudio abierto de fase II con el objetivo de probar la eficacia y seguridad de un tratamiento basado en una inhibición farmacológica de la vía JAK/STAT3 con Ruxolitinib en pacientes con SAC. Ruxolitinib representa un nuevo inhibidor biodisponible por vía oral, potente y selectivo de JAK1 y JAK2 desarrollado principalmente para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas (MPN). Una característica clave de las MPN es la desregulación de la señalización JAK/STAT.