Studie van Ruxolitinib bij de behandeling van cachexie bij patiënten met tumor-geassocieerde chronische verspillende ziekten.

Cachexie is een multifactorieel syndroom dat wordt gekenmerkt door weefselverspilling, verlies van lichaamsgewicht, met name van magere lichaamsmassa (spiermassa) (LBM) en in mindere mate vetweefsel, metabole veranderingen, vermoeidheid, verminderde prestatiestatus, en zeer vaak gepaard gaand met anorexia die leidt tot tot een verminderde voedselinname. Cachexie vergezelt het eindstadium van veel chronische ziekten en vooral kanker en wordt daarom ook wel "cancer-related anorexia/cachexia syndrome" (CACS) genoemd. Klinisch wordt cachexie gedefinieerd als een onbedoelde 5% resp. 10% gewichtsverlies over een periode van 6 maanden resp. Periode van 12 maanden die rechtstreeks verband houdt met een onderliggende ziekte. Het progressieve verlies van vetweefsel en skeletspieren ondanks adequate voeding resulteert in zwakte, verminderde ambulantie, verminderde kwaliteit van leven, slechte respons op therapie en vaak de dood als gevolg van respiratoire insufficiëntie of infectie. Op het moment van de kankerdiagnose heeft 80% van de patiënten met kanker van het bovenste deel van het maagdarmkanaal en 60% van de patiënten met longkanker al aanzienlijk gewichtsverlies gehad. Momenteel zijn er geen goedgekeurde effectieve behandelingen voor de behandeling van cachexie. Het begrijpen van de moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor spierafbraak is noodzakelijk om gerichte therapieën te ontwikkelen die een centrale rol spelen in signaaltransductie geïnitieerd door cytokines (bijv. interleukine- en interferonsignalering), groeifactoren en hormonen voor deze meest kwetsbare patiënten. Belangrijkste kenmerken van CACS zijn verhoogd energieverbruik in rust (REE), verhoogde niveaus van circulerende factoren geproduceerd door het immuunsysteem van de gastheer als reactie op de tumor, zoals pro-inflammatoire cytokines, of door de tumor zelf, zoals proteolyse-inducerende factor. Ontsteking is een verenigend mechanisme voor het hele cluster van ziektegedrag (asthenie, verhoogde slow-wave slaap, stemmingswisselingen, lethargie, depressie, anorexia, koorts, anhedonie, cognitieve stoornissen, hyperalgesie en verminderde sociale interactie), inclusief lipolyse en spierproteolyse. Ontsteking wordt gegenereerd in de hersenen, door de tumor, door weefsels op de plaats van de tumor en door een verscheidenheid aan gastheercellen, waaronder skeletspieren, vetweefsel, cellen van het immuunsysteem en lever. De specifieke identiteit van de ontstekingsmediatoren die betrokken zijn bij kankercachexie komt naar voren. Experimenteel is aangetoond dat zowel gastheer- als tumor-afgeleide factoren bijdragen aan spierafbraak. Er zijn aanwijzingen dat een chronische, laaggradige, tumor-geïnduceerde activering van het immuunsysteem van de gastheer, die tal van kenmerken gemeen heeft met de "acute-fase-respons" die wordt aangetroffen na ernstige traumatische gebeurtenissen, septische shock of chronische ontstekingsziekten met een overmatige productie van pro-inflammatoire cytokines, is betrokken bij CACS. Pro-inflammatoire cytokines interleukine (IL)-1, IL-6 en tumornecrosefactor-alfa (TNF-a) spelen een centrale rol in de pathofysiologie van CACS, hoewel de mechanismen waardoor ze spierafbraak zouden kunnen veroorzaken onbekend zijn. Een doel van anorexia-cachexia-therapie is om deze reacties op ontstekingen te verstoren en zo de positieve energiebalans te herstellen en de toename van skeletspiermassa te bevorderen. Het is hiervoor cruciaal om het specifieke beheer van de initiërende ontstekingsroutes te begrijpen. Onlangs meldde een studie dat activering van een "Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT)"-eiwit (STAT3) een algemeen kenmerk is van spierafbraak, geactiveerd in spieren door IL-6 in vivo en in vitro, door verschillende soorten kanker, en door steriele sepsis. Bovendien is STAT3-activering noodzakelijk en voldoende om spierverspilling te veroorzaken. Omgekeerd toonden dezelfde auteurs aan dat remming van STAT3 farmacologisch met Janus-kinase (JAK) of STAT3-remmers of genetisch verminderde spieratrofie stroomafwaarts van IL-6 of kanker. Epidemiologische studies suggereren dat maar liefst 25% van alle kankers het gevolg kan zijn van chronische ontsteking. Het verband tussen ontsteking en kanker bestaat uit een extrinsieke route, aangedreven door ontstekingsaandoeningen die het risico op kanker verhogen, en een intrinsieke route, aangedreven door oncogene veranderingen die resulteren in het creëren van een inflammatoire micro-omgeving die verdwijnt in neoplasieën. Immuuncellen spelen een sleutelrol bij het verbinden van ontsteking en kanker door verschillende groei- of angiogene factoren, proteïnasen, chemokines en cytokines te produceren die een pro-inflammatoire micro-omgeving van tumoren creëren. Dit milieu stimuleert celmigratie, proliferatie, overleving, angiogenese en metastase, en vergemakkelijkt de ondermijning van adaptieve immuniteit, waardoor de progressie van kanker wordt bevorderd.

Deze theoretische overwegingen, evenals farmacologische resultaten en gegevens van diermodellen, gaven aan dat de JAK/STAT-route een primaire bemiddelaar is van spierafbraak bij kankercachexie en andere aandoeningen van hoge IL-6-familiesignalering. De JAK/STAT-route zou dus een nieuw therapeutisch doelwit kunnen zijn voor het behoud van skeletspieren bij cachexie. Op basis van deze grondgedachte willen we een open-label fase II-studie uitvoeren met als doel het testen van de werkzaamheid en veiligheid van een behandeling op basis van een farmacologische remming van de JAK/STAT3-route met Ruxolitinib bij patiënten met CACS. Ruxolitinib vertegenwoordigt een nieuwe oraal biologisch beschikbare, krachtige en selectieve remmer van JAK1 en JAK2, voornamelijk ontwikkeld voor de behandeling van myeloproliferatieve neoplasmata (MPN's). Een belangrijk kenmerk van MPN's is de ontregeling van JAK/STAT-signalering.