재발성 또는 진행성 뇌실막종을 가진 어린이를 위한 Everolimus

뇌실막종은 소아 뇌종양의 약 10%를 차지하는 소아에서 세 번째로 흔한 중추신경계 신생물입니다. 새로 진단된 완전 절제된 상의세포종을 가진 소아의 예후는 종종 좋지만 불완전 절제된 종양을 가진 소아는 종종 종양 진행의 반복된 에피소드를 겪고 종양으로 인해 사망합니다. 재발성 또는 진행성 상의세포종을 가진 소아의 예후는 특히 암울하며 재발성 또는 진행성 상의세포종을 가진 대부분의 소아는 결국 8.7~24개월 이내에 종양으로 쓰러집니다. 종양 재발 시 치료 옵션이 제한됩니다. Merchant와 동료들의 최근 보고서는 방사선 요법의 두 번째 과정으로 치료했을 때 종양 재발 후 몇 명의 장기 생존자를 설명했습니다.

불행하게도, 화학요법이 때때로 재발성 뇌실막종에 대해 항종양 활성을 나타내지만 반응이 지속되는 경우는 드뭅니다.12 실제로, Bouffet과 동료들의 최근 검토는 화학 요법에 대한 재발성 상의종의 지속적인 반응의 빈도가 실망스럽고 두개내 상의종에 대한 현재의 화학 요법 접근법의 재평가를 장려했으며 새로운 생물학적 표적을 확인하기 위한 연구가 필요하다고 결론지었습니다. 향후 임상시험을 알립니다.

Everolimus는 라파마이신의 새로운 유도체입니다. 1996년부터 고형 장기 이식에서 면역억제제로 임상 개발이 진행되었습니다. Everolimus는 유럽 및 기타 글로벌 시장(상품명: Certican®)에서 심장 및 신장 이식용으로, 미국(상품명: Zortress®)에서 신장 이식 장기 거부반응 예방용으로 승인되었습니다. Everolimus는 종양학에서 Afinitor®로 개발되었으며 2009년 진행성 신세포 암종(RCC)에 대해 승인되었습니다. 2010년에 Afinitor®는 결절성 경화증(TS)과 관련된 뇌실막하 거대 세포 성상세포종(SEGA) 환자에 대한 미국(US) 승인을 받았습니다. Everolimus는 TS와 관련된 SEGA 환자를 위해 유럽 연합(EU)에서 Votubia®로도 제공됩니다. Afinitor®는 2011년 미국과 유럽을 포함한 여러 국가에서 "절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 질환 환자의 진행성 췌장 신경내분비종양(PNET)"에 대해 승인되었습니다. 2012년에 Afinitor®는 레트로졸 또는 아나스트로졸 치료 실패 후 진행성 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암을 가진 폐경 후 여성의 치료에 대한 승인을 받았습니다. 또한 2012년에 Afinitor®는 즉각적인 수술이 필요하지 않은 신혈관지방종이 있는 성인 TSC 환자의 치료에 대한 승인을 받았습니다.

세포 및 분자 수준에서 Everolimus는 신호 전달 억제제로 작용합니다. 이는 세포 성장, 증식 및 생존을 조절하는 핵심 단백질 키나아제인 mTOR(라파마이신의 포유동물 표적)를 선택적으로 억제합니다. mTOR 키나제는 주로 AKT/PKB 및 결절성 경화증 복합체(TSC1/2)를 통한 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제) 경로를 통해 활성화됩니다. 이러한 구성 요소 또는 PI3-kinase의 음성 조절자인 PTEN의 돌연변이는 조절 장애를 유발할 수 있습니다. 신호 경로의 다양한 구성 요소의 비정상적인 기능은 수많은 인간 암의 병리생리학에 기여합니다. 다양한 전임상 모델은 종양 발달에서 이 경로의 역할을 확인했습니다.

mTOR의 알려진 주요 기능은 다음과 같습니다.

• mTOR는 미토겐, 성장 인자, 에너지 및 영양소 수준의 센서로 기능합니다.
• 적절한 성장 조건에서 G1-S기로부터 세포 주기 진행 촉진;
• PI3K/mTOR 경로 자체는 많은 인간 암에서 자주 조절되지 않으며 발암성 변형은 종양 세포를 mTOR 억제제에 민감하게 만들 수 있습니다.
• PI3-키나아제 돌연변이는 인간 결장직장암의 10-20%에서 원발성 종양에서 보고되었습니다.16,17
• 유전자 결실 또는 기능적 침묵(프로모터 과메틸화)을 통한 PTEN 단백질의 손실은 원발성 인간 결장직장암의 약 60%에서 보고됩니다.
• mTOR 경로는 혈관신생 촉진 인자(즉, VEGF)의 생성 및 내피 세포 성장 및 증식의 억제에 관여합니다.
• mTOR는 진핵생물 개시 인자 4E 결합 단백질을 비활성화하고 40S 리보솜 S6 키나아제(즉, p70S6K1)를 활성화하여 HIF-1 단백질을 포함한 단백질 번역을 조절합니다. mTOR의 억제는 HIF-1의 발현 감소로 이어질 것으로 예상됩니다.

Everolimus는 폐, 유방, 전립선, 결장, 흑색종 및 교모세포종에서 유래한 세포주를 포함하여 시험관 내에서 다양한 인간 종양 세포주의 증식을 억제합니다. IC50의 범위는 sub/low nM에서 µM까지입니다. 에베로리무스는 또한 시험관 내에서 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECS)의 증식을 억제하며, 특히 VEGF 유도 증식에 대한 효능으로 에버롤리무스가 항혈관신생제로도 작용할 수 있음을 시사합니다. Everolimus의 항혈관신생 활성은 생체 내에서 확인되었습니다. Everolimus는 내약성이 좋은 용량에서 VEGF 의존성 혈관신생 반응을 선택적으로 억제했습니다. Everolimus로 치료한 원발성 및 전이성 종양이 있는 마우스는 대조군에 비해 혈관 밀도가 크게 감소한 것으로 나타났습니다.

항암제로서의 Everolimus의 잠재력은 설치류 모델에서 나타났습니다. Everolimus는 경구로 생체 이용이 가능하며 피하 마우스 이종이식 모델에서 혈장보다 종양 조직에 더 오래 존재하며 쥐 췌장 종양 모델에서 높은 종양 침투를 보여줍니다. Everolimus의 약동학 프로파일은 시험관 내에서 Everolimus에 민감한 것으로 간주되는 내피 세포 및 종양 세포주의 증식을 억제하는 데 필요한 것 이상으로 충분한 종양 침투를 나타냅니다.

매일 경구 투여된 Everolimus는 11개의 다른 마우스 이종이식 모델(췌장, 결장, 표피, 폐 및 흑색종 포함)과 2개의 동계 모델(랫트 췌장, 마우스 정위 흑색종)에서 내약성이 좋은 용량에서 종양 성장의 강력한 억제제였습니다. 이러한 모델에는 시험관 내에서 민감하고 "상대적으로 내성이 있는" 것으로 간주되는 종양 계통이 포함되었습니다. 일반적으로 Everolimus는 유사한 항종양 활성을 보유하면서 표준 세포독성제(즉, 독소루비신 및 5-플루오로우라실)보다 마우스 이종이식 모델에서 더 잘 견뎠습니다. 또한, 혈관신생의 VEGF 함침 피하 이식 모델에서의 활성 및 Everolimus로 처리된 종양(쥐 흑색종)의 감소된 혈관성(혈관 밀도)은 혈관신생의 생체 내 효과에 대한 증거를 제공했습니다.

어떤 분자 결정 요인이 Everolimus에 대한 종양 세포의 반응성을 예측하는지는 명확하지 않습니다. 분자 분석은 시험관 내에서 Everolimus에 대한 상대적 민감도가 AKT/PKB 단백질 키나아제 및 S6 리보솜 단백질의 인산화(활성화) 정도와 상관관계가 있음을 밝혔습니다. 일부 경우(즉, 교모세포종) PTEN 상태와 상관관계가 있습니다.

실험 동물 종양 모델에서 Everolimus의 항종양 활성을 조사한 생체 내 연구에서 Everolimus 단독 요법이 일반적으로 퇴행을 일으키기보다는 종양 세포 성장 속도를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 효과는 2.5mg~10mg/kg의 용량 범위 내에서 하루에 한 번 경구로 발생했습니다.

전임상 모델에서 에버롤리무스의 투여는 mTOR의 하류 표적 단백질, 특히 인산화된 S6 및 인산화된 4EBP1의 단백질 인산화 감소와 관련이 있으며, 때때로 mTOR 신호 전달 경로의 단백질 상류인 인산화된 AKT의 증가와 관련이 있습니다.

생쥐, 쥐, 원숭이 및 미니돼지를 대상으로 한 에베로리무스의 독성 연구에서 관찰된 모든 유의미한 부작용은 항증식 및 면역억제제로서 예상되는 약리학적 작용과 일치했으며 적어도 부분적으로는 2주 또는 4주의 회복 기간 후에 가역적이었습니다 남성 생식 기관, 특히 고환의 변화는 예외입니다.

근거: 이 연구의 목적은 재발성 또는 진행성 뇌실막종을 가진 소아에서 Everolimus의 항종양 활성을 평가하는 것입니다. 이 연구의 이론적 근거는 전임상 및 임상적 고려 사항을 기반으로 합니다. 재발성 또는 진행성 상의세포종은 치료가 불가능하며 치료 옵션이 매우 제한적입니다. 2011년 조사자 그룹은 4가지 화학 요법과 여러 과정의 방사선 요법 후 다발성 재발성 뇌실막종을 앓고 있고 시롤리무스(Rapamune, Pfizer)에 대해 객관적이고 오래 지속되는 반응을 보인 어린 아동을 설명하는 사례 보고서를 발표했습니다. 20개월 동안 반응 없이 다양한 요법으로 치료를 받은 이 환자는 이후 18개월 동안 시롤리무스에 거의 완전한 반응을 보였습니다. 이어서 재발성 뇌실막종을 가진 두 번째 소아는 시롤리무스와 경구용 에토포사이드로 치료를 받았고 18개월 동안 거의 완전한 반응을 보였습니다. 또한, 면역조직화학 연구에서 소아 뇌실막종 23개 중 20개(87%)가 mTOR 경로 표적 요법에 대한 반응을 종종 예측하는 바이오마커인 인산화된 S6에 대해 면역반응성이 있는 것으로 나타났습니다.

어린이들 사이에서 mTOR 억제제의 항종양 활성에 관한 기존 데이터는 mTOR 억제제가 내약성이 우수하고 소아 뇌종양에 대해 활성이 있음을 입증했습니다. 예를 들어, 프란츠 외. 5 - 15 ng/mL 사이의 목표 최저 농도를 달성하기 위해 시롤리무스로 치료받은 결절성 경화증 복합 및 진행성 뇌실막하 거대 세포 성상세포종을 가진 5명의 어린이를 보고했습니다. 모든 종양은 sirolimus에 대해 객관적인 반응을 보였다. 시롤리무스 요법을 중단한 한 환자는 시롤리무스 요법 재개에 반응하는 종양 진행을 경험했습니다. 에베로리무스에 대한 후속 3상 연구는 에베로리무스로 치료받은 78명의 환자와 위약으로 치료받은 39명의 환자의 반응을 비교했습니다. 에베로리무스 그룹의 환자 78명 중 27명(35%)은 위약 그룹의 환자에 비해 뇌실막하 거대 세포 성상세포종의 부피가 최소 50% 감소했습니다(p<0.0001). 부작용은 대부분 1등급 또는 2등급이었고 부작용으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었습니다.

인산화된 S6235/236, 인산화된 S6240/244, 인산화된 4EBP1, 인산화된 PRAS40(pT246), 인산화된 P70S6K 및 PTEN 발현을 포함하는 mTOR 억제제에 대한 mTOR 경로 활성화 및 민감성의 바이오마커가 수행될 것입니다. 이러한 바이오마커는 다양한 정도로 mTOR 경로 활성화 및 mTOR 억제제에 대한 민감성과 상관 관계가 있지만, 이러한 연구는 이 임상 시험의 맥락에서 탐구적인 것으로 간주됩니다.