Everolimus voor kinderen met recidiverend of progressief ependymoom

Ependymoom is het op twee na meest voorkomende neoplasma van het centrale zenuwstelsel bij kinderen, goed voor ongeveer 10% van de hersentumoren bij kinderen. Hoewel de prognose voor kinderen met nieuw gediagnosticeerde volledig gereseceerde ependymomen vaak goed is, lijden kinderen met onvolledig gereseceerde tumoren vaak aan herhaalde episoden van tumorprogressie en overlijden als gevolg van hun tumor. De prognose voor kinderen met recidiverende of progressieve ependymomen is bijzonder somber en de meerderheid van de kinderen met recidiverende of progressieve ependymomen zal uiteindelijk binnen 8,7 tot 24 maanden aan hun tumor bezwijken. Op het moment dat de tumor terugkeert, zijn de therapeutische opties beperkt. Een recent rapport van Merchant en collega's beschrijft verschillende overlevenden op de lange termijn na terugkeer van de tumor na behandeling met een tweede bestralingstherapie.

Helaas, hoewel chemotherapie af en toe antitumoractiviteit vertoont tegen recidiverend ependymoom, zijn de reacties zelden duurzaam.12 Een recent overzicht door Bouffet en collega's concludeerde inderdaad dat de frequentie van duurzame reacties van recidiverende ependymomen op chemotherapie teleurstellend was en moedigde een herevaluatie aan van de huidige chemotherapeutische benadering van intracraniaal ependymoom en dat studies nodig zijn om nieuwe biologische doelen te identificeren om informeren toekomstige klinische studies.

Everolimus is een nieuw derivaat van rapamycine. Het is sinds 1996 in klinische ontwikkeling als immunosuppressivum bij transplantatie van vaste organen. Everolimus is goedgekeurd in Europa en andere wereldmarkten (handelsnaam: Certican®) voor hart- en niertransplantatie, en in de Verenigde Staten (handelsnaam: Zortress®) voor de preventie van orgaanafstoting van niertransplantatie. Everolimus werd in de oncologie ontwikkeld als Afinitor® en werd in 2009 goedgekeurd voor gevorderd niercelcarcinoom (RCC). In 2010 kreeg Afinitor® goedkeuring in de Verenigde Staten (VS) voor patiënten met subependymaal reuzencelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met tubereuze sclerose (TS). Everolimus is ook verkrijgbaar als Votubia® in de Europese Unie (EU) voor patiënten met SEGA geassocieerd met TS. Afinitor® werd in 2011 in verschillende landen, waaronder de VS en Europa, goedgekeurd voor "progressieve neuro-endocriene tumor van de pancreas (PNET) bij patiënten met een niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte". In 2012 kreeg Afinitor® goedkeuring voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met gevorderde hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkanker in combinatie met exemestaan, nadat behandeling met letrozol of anastrozol had gefaald. Bovendien kreeg Afinitor® in 2012 goedkeuring voor de behandeling van volwassen patiënten met TSC die nierangiomyolipomen hebben waarvoor geen onmiddellijke operatie nodig is.

Op cellulair en moleculair niveau werkt Everolimus als een signaaltransductieremmer. Het remt selectief mTOR (zoogdierdoelwit van rapamycine), een belangrijk eiwitkinase dat celgroei, proliferatie en overleving reguleert. De mTOR-kinase wordt voornamelijk geactiveerd via de fosfatidylinositol 3-kinase (PI3-Kinase) route via AKT/PKB en het tubereuze sclerosecomplex (TSC1/2). Mutaties in deze componenten of in PTEN, een negatieve regulator van PI3-kinase, kunnen resulteren in hun ontregeling. Abnormaal functioneren van verschillende componenten van de signaalroutes draagt ​​bij aan de pathofysiologie van talrijke kankers bij de mens. Verschillende preklinische modellen hebben de rol van deze route bij de ontwikkeling van tumoren bevestigd.

De belangrijkste bekende functies van mTOR zijn de volgende:

• mTOR functioneert als een sensor van mitogenen, groeifactoren en energie- en nutriëntenniveaus;
• Vergemakkelijking van de voortgang van de celcyclus vanaf de G1-S-fase in geschikte groeiomstandigheden;
• De PI3K / mTOR-route zelf wordt vaak ontregeld bij veel menselijke kankers, en oncogene transformatie kan tumorcellen gevoelig maken voor mTOR-remmers;
• PI3-kinase-mutaties zijn gemeld in de primaire tumor bij 10-20% van de colorectale kankers bij de mens;16,17
• Het verlies van PTEN-eiwit, hetzij door gendeletie of functionele uitschakeling (promotorhypermethylering), wordt gemeld bij ongeveer 60% van de primaire menselijke colorectale kankers;
• De mTOR-route is betrokken bij de productie van pro-angiogene factoren (d.w.z. VEGF) en remming van de groei en proliferatie van endotheelcellen;
• Door eukaryote initiatiefactor 4E-bindende eiwitten te inactiveren en de 40S ribosomale S6-kinasen (d.w.z. p70S6K1) te activeren, reguleert mTOR de eiwitvertaling, inclusief de HIF-1-eiwitten. Remming van mTOR zal naar verwachting leiden tot verminderde expressie van HIF-1.

Everolimus remt de proliferatie van een reeks menselijke tumorcellijnen in vitro, waaronder lijnen die afkomstig zijn van de longen, de borst, de prostaat, de dikke darm, het melanoom en het glioblastoom. IC50's variëren van sub/low nM tot µM. Everolimus remt ook de proliferatie van endotheelcellen van de menselijke navelstrengader (HUVECS) in vitro, met een bijzondere kracht tegen door VEGF geïnduceerde proliferatie, wat suggereert dat Everolimus ook als een anti-angiogeen middel kan werken. De anti-angiogene activiteit van Everolimus werd in vivo bevestigd. Everolimus remde selectief de VEGF-afhankelijke angiogene respons bij goed verdragen doses. Muizen met primaire en uitgezaaide tumoren die werden behandeld met Everolimus vertoonden een significante vermindering van de dichtheid van bloedvaten in vergelijking met controles.

Het potentieel van Everolimus als middel tegen kanker werd aangetoond in knaagdiermodellen. Everolimus is oraal biologisch beschikbaar, verblijft langer in tumorweefsel dan in plasma in een subcutaan xenotransplantaatmodel bij muizen, en vertoont hoge tumorpenetratie in een pancreastumormodel bij ratten. Het farmacokinetische profiel van everolimus wijst op voldoende tumorpenetratie, meer dan nodig is om de proliferatie van endotheelcellen en tumorcellijnen die in vitro gevoelig worden geacht voor everolimus te remmen.

Everolimus, dagelijks oraal toegediend, was een krachtige remmer van tumorgroei, bij goed verdragen doses, in 11 verschillende xenotransplantaatmodellen van muizen (waaronder pancreas-, colon-, epidermoïde-, long- en melanoom) en twee syngene modellen (pancreas-rat, orthotopisch melanoom van muis). Deze modellen bevatten tumorlijnen die in vitro als gevoelig en "relatief resistent" werden beschouwd. Over het algemeen werd everolimus beter verdragen in xenotransplantaatmodellen van muizen dan standaard cytotoxische middelen (d.w.z. doxorubicine en 5-fluorouracil), terwijl het een vergelijkbare antitumoractiviteit bezat. Bovendien leverde activiteit in een met VEGF geïmpregneerd subcutaan implantaatmodel van angiogenese en verminderde vasculariteit (bloedvatdichtheid) van met Everolimus behandelde tumoren (muizenmelanoom) bewijs van in vivo effecten van angiogenese.

Het is niet duidelijk welke moleculaire determinanten de gevoeligheid van tumorcellen voor everolimus voorspellen. Moleculaire analyse heeft aangetoond dat de relatieve gevoeligheid voor Everolimus in vitro correleert met de mate van fosforylering (activering) van het AKT/PKB-eiwitkinase en het S6-ribosomale eiwit; in sommige gevallen (d.w.z. glioblastoom) is er ook een correlatie met de PTEN-status.

In-vivo-onderzoeken naar de antitumoractiviteit van everolimus in experimentele tumormodellen bij dieren toonden aan dat monotherapie met everolimus doorgaans de groeisnelheid van tumorcellen verminderde in plaats van regressies veroorzaakte. Deze effecten traden op binnen het dosisbereik van 2,5 mg tot 10 mg/kg, eenmaal daags oraal.

In preklinische modellen wordt de toediening van everolimus geassocieerd met een vermindering van eiwitfosforylering in doeleiwitten stroomafwaarts van mTOR, met name gefosforyleerd S6 en gefosforyleerd 4EBP1, en soms met een toename van gefosforyleerd AKT, een eiwit stroomopwaarts van de mTOR-signaalroute.

Alle significante bijwerkingen die werden waargenomen in toxicologische onderzoeken met everolimus bij muizen, ratten, apen en minivarkens waren consistent met de verwachte farmacologische werking als antiproliferatief en immunosuppressivum en waren ten minste gedeeltelijk reversibel na een herstelperiode van 2 of 4 weken met met uitzondering van de veranderingen in mannelijke voortplantingsorganen, met name testikels.

Achtergrond: Het doel van deze studie is het evalueren van de antitumoractiviteit van everolimus bij kinderen met recidiverend of progressief ependymoom. De grondgedachte voor deze studie is gebaseerd op zowel preklinische als klinische overwegingen. Recidiverend of progressief ependymoom is ongeneeslijk en heeft zeer beperkte behandelingsmogelijkheden. In 2011 publiceerde de onderzoeksgroep een casusrapport waarin een jong kind werd beschreven met een meervoudig recidiverend ependymoom na 4 chemokuren en verschillende bestralingskuren en dat een objectieve en langdurige respons had op sirolimus (Rapamune, Pfizer). Deze patiënt, die gedurende een periode van 20 maanden met verschillende regimes was behandeld zonder respons, had vervolgens een bijna volledige respons op sirolimus van 18 maanden. Vervolgens werd een tweede kind met een recidiverend ependymoom behandeld met sirolimus en oraal etoposide en had een bijna volledige respons van 18 maanden. Bovendien hebben immunohistochemische onderzoeken aangetoond dat 20 van de 23 (87%) pediatrische ependymomen immuunreactief waren voor gefosforyleerd S6, een biomarker die vaak de respons op op mTOR-route gerichte therapie voorspelt.

Bestaande gegevens met betrekking tot de antitumoractiviteit van mTOR-remmers bij kinderen hebben aangetoond dat mTOR-remmers goed worden verdragen en werkzaam zijn tegen hersentumoren bij kinderen. Franz et al. rapporteerden vijf kinderen met tubereuze sclerose-complex en progressieve subependymale reuzencelastrocytomen die werden behandeld met sirolimus om beoogde dalconcentraties tussen 5 - 15 ng/ml te bereiken. Alle tumoren vertoonden objectieve reacties op sirolimus. Eén patiënt die de behandeling met sirolimus onderbrak, ondervond tumorprogressie die reageerde op hervatting van de behandeling met sirolimus. In een daaropvolgende fase III-studie met everolimus werden de reacties van 78 patiënten die met everolimus werden behandeld, vergeleken met die van 39 patiënten die met placebo werden behandeld. 27 van de 78 (35%) patiënten in de everolimusgroep hadden een afname van ten minste 50% in het volume van subependymale reuscelastrocytomen versus geen enkele in de placebogroep (p<0,0001). Bijwerkingen waren meestal graad 1 of 2 en geen enkele patiënt staakte de behandeling vanwege bijwerkingen.

Biomarkers van activering van de mTOR-route en gevoeligheid voor mTOR-remmers, waaronder gefosforyleerd S6235/236, gefosforyleerd S6240/244, gefosforyleerd 4EBP1, gefosforyleerd PRAS40 (pT246), gefosforyleerd P70S6K en PTEN-expressie, zullen worden uitgevoerd. Hoewel deze biomarkers, in verschillende mate, gecorreleerd zijn met activering van de mTOR-route en gevoeligheid voor mTOR-remmers, worden deze onderzoeken in de context van deze klinische studie als verkennend beschouwd.