Everolimus för barn med återkommande eller progressivt ependymom

Ependymom är den tredje vanligaste neoplasmen i centrala nervsystemet hos barn, och står för cirka 10 % av barndomens hjärntumörer. Även om prognosen för barn med nydiagnostiserade fullständigt resekerade ependymom ofta är god, drabbas barn med ofullständigt resekerade tumörer ofta av upprepade episoder av tumörprogression och dör till följd av sin tumör. Prognosen för barn med återkommande eller progressiva ependymom är särskilt dyster och majoriteten av barn med återkommande eller progressiva ependymom kommer så småningom att ge efter för sin tumör inom 8,7 till 24 månader. Vid tidpunkten för tumörrecidiv är terapeutiska alternativ begränsade. En färsk rapport från Merchant och medarbetare beskrev flera långtidsöverlevande efter tumörrecidiv när de behandlades med en andra strålbehandlingskur.

Tyvärr, även om kemoterapi ibland visar antitumöraktivitet mot återkommande ependymom, men svaren är sällan varaktiga.12 Faktum är att en nyligen genomförd granskning av Bouffet och medarbetare drog slutsatsen att frekvensen av varaktiga svar av återkommande ependymom på kemoterapi var en besvikelse och uppmuntrade en omvärdering av den nuvarande kemoterapeutiska metoden för intrakraniellt ependymom och att studier behövs för att identifiera nya biologiska mål för att informera framtida kliniska prövningar.

Everolimus är ett nytt derivat av rapamycin. Det har varit i klinisk utveckling sedan 1996 som ett immunsuppressivt medel vid solida organtransplantationer. Everolimus är godkänt i Europa och andra globala marknader (varunamn: Certican®) för hjärt- och njurtransplantation, och i USA (varunamn: Zortress®) för att förhindra organavstötning vid njurtransplantation. Everolimus utvecklades inom onkologi som Afinitor® och godkändes för avancerad njurcellscancer (RCC) 2009. 2010 fick Afinitor® godkännande i USA (USA) för patienter med subependymalt jättecellastrocytom (SEGA) associerat med tuberös skleros (TS). Everolimus finns även tillgängligt som Votubia® i Europeiska unionen (EU) för patienter med SEGA associerad med TS. Afinitor® godkändes för "progressiv pankreatisk neuroendokrin tumör (PNET) hos patienter med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom" 2011 i olika länder, inklusive USA och Europa. 2012 erhöll Afinitor® godkännande för behandling av postmenopausala kvinnor med avancerad hormonreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer i kombination med exemestan, efter misslyckad behandling med letrozol eller anastrozol. Under 2012 erhöll Afinitor® dessutom godkännande för behandling av vuxna patienter med TSC som har renalt angiomyolipom som inte kräver omedelbar operation.

På cellulär och molekylär nivå verkar Everolimus som en signaltransduktionshämmare. Det hämmar selektivt mTOR (däggdjursmål för rapamycin), ett nyckelproteinkinas som reglerar celltillväxt, proliferation och överlevnad. mTOR-kinaset aktiveras huvudsakligen via fosfatidylinositol 3-kinas (PI3-Kinase) vägen genom AKT/PKB och tuberös skleroskomplex (TSC1/2). Mutationer i dessa komponenter eller i PTEN, en negativ regulator av PI3-kinas, kan resultera i deras dysreglering. Onormal funktion av olika komponenter i signalvägarna bidrar till patofysiologin hos många mänskliga cancerformer. Olika prekliniska modeller har bekräftat rollen av denna väg i tumörutveckling.

De viktigaste kända funktionerna hos mTOR inkluderar följande:

• mTOR fungerar som en sensor för mitogener, tillväxtfaktorer och energi- och näringsnivåer;
• Underlätta cellcykelprogression från G1-S-fasen under lämpliga tillväxtförhållanden;
• Själva PI3K/mTOR-vägen är ofta dysreglerad i många humana cancerformer, och onkogen transformation kan sensibilisera tumörceller för mTOR-hämmare;
• PI3-kinasmutationer har rapporterats i den primära tumören i 10-20% av humana kolorektal cancer;16,17
• Förlusten av PTEN-protein, antingen genom gendeletion eller funktionell tystnad (promotorhypermetylering), rapporteras i cirka 60 % av primär human kolorektal cancer;
• mTOR-vägen är involverad i produktionen av pro-angiogena faktorer (dvs VEGF) och hämning av endotelcelltillväxt och -proliferation;
• Genom att inaktivera eukaryotisk initieringsfaktor 4E-bindande proteiner och aktivera 40S ribosomala S6-kinaser (dvs p70S6K1), reglerar mTOR proteintranslation, inklusive HIF-1-proteinerna. Hämning av mTOR förväntas leda till minskat uttryck av HIF-1.

Everolimus hämmar proliferationen av en rad humana tumörcellinjer in vitro inklusive linjer som härrör från lungor, bröst, prostata, kolon, melanom och glioblastom. IC50s sträcker sig från sub/låg nM till µM. Everolimus hämmar även proliferationen av humana navelvenendotelceller (HUVECS) in vitro, med särskild styrka mot VEGF-inducerad proliferation, vilket tyder på att Everolimus också kan fungera som ett anti-angiogent medel. Den anti-angiogena aktiviteten av Everolimus bekräftades in vivo. Everolimus hämmade selektivt VEGF-beroende angiogent svar vid väl tolererade doser. Möss med primära och metastaserande tumörer behandlade med Everolimus visade en signifikant minskning av blodkärlsdensiteten jämfört med kontroller.

Potentialen hos Everolimus som ett anticancermedel visades i gnagarmodeller. Everolimus är oralt biotillgängligt, lever längre i tumörvävnad än i plasma i en subkutan mus xenograft-modell, och uppvisar hög tumörpenetration i en pankreastumörmodell hos råtta. Den farmakokinetiska profilen för Everolimus indikerar tillräcklig tumörpenetration, över vad som behövs för att hämma proliferationen av endotelceller och tumörcellinjer som bedöms vara känsliga för Everolimus in vitro.

Everolimus administrerad oralt dagligen var en potent hämmare av tumörtillväxt, vid väl tolererade doser, i 11 olika musxenograftmodeller (inklusive pankreas, kolon, epidermoid, lunga och melanom) och två syngena modeller (pankreatisk råtta, ortotopiskt melanom hos mus). Dessa modeller inkluderade tumörlinjer som anses vara känsliga och "relativt resistenta" in vitro. I allmänhet tolererades Everolimus bättre i musxenotransplantatmodeller än vanliga cytotoxiska medel (d.v.s. doxorubicin och 5-fluorouracil), samtidigt som den hade liknande antitumöraktivitet. Dessutom gav aktivitet i en VEGF-impregnerad subkutan implantatmodell av angiogenes och minskad vaskularitet (kärltäthet) av Everolimus-behandlade tumörer (murint melanom) bevis på in vivo-effekter av angiogenes.

Det är inte klart vilka molekylära determinanter som förutsäger tumörcellers känslighet för Everolimus. Molekylär analys har avslöjat att relativ känslighet för Everolimus in vitro korrelerar med graden av fosforylering (aktivering) av AKT/PKB-proteinkinaset och det ribosomala S6-proteinet; i vissa fall (dvs glioblastom) finns det också en korrelation med PTEN-status.

In vivo-studier som undersökte Everolimus antitumöraktivitet i experimentella djurtumörmodeller visade att Everolimus monoterapi vanligtvis minskade tumörcelltillväxten snarare än producerade regression. Dessa effekter inträffade inom dosintervallet 2,5 mg till 10 mg/kg, oralt en gång om dagen.

I prekliniska modeller är administreringen av Everolimus associerad med minskning av proteinfosforylering i målproteiner nedströms mTOR, särskilt fosforylerad S6 och fosforylerad 4EBP1, och ibland med en ökning av fosforylerad AKT, ett protein uppströms mTOR-signalvägen.

Alla signifikanta biverkningar som observerats i toxikologiska studier med Everolimus hos möss, råttor, apor och minigrisar överensstämde med dess förväntade farmakologiska verkan som ett antiproliferativt och immunsuppressivt medel och åtminstone delvis reversibla efter en 2 eller 4-veckors återhämtningsperiod med undantaget förändringar i manliga reproduktionsorgan, framför allt testiklar.

Motivering: Syftet med denna studie är att utvärdera antitumöraktiviteten av Everolimus bland barn med återkommande eller progressivt ependymom. Bakgrunden till denna studie är baserad på både prekliniska och kliniska överväganden. Återkommande eller progressivt ependymom är obotligt och har mycket begränsade behandlingsmöjligheter. Under 2011 publicerade forskargruppen en fallrapport som beskrev ett litet barn med ett multiplicerat återkommande ependymom efter 4 kemoterapikurer och flera strålbehandlingskurer och som hade ett objektivt och långvarigt svar på sirolimus (Rapamune, Pfizer). Denna patient, som hade behandlats med olika kurer under ett intervall på 20 månader utan svar, hade därefter ett nästan fullständigt svar på sirolimus under 18 månaders varaktighet. Därefter behandlades ett andra barn med ett återkommande ependymom med sirolimus och oral etoposid och hade ett nästan komplett svar på 18 månader. Vidare har immunhistokemistudier visat att 20 av 23 (87%) pediatriska ependymom var immunreaktiva för fosforylerad S6, en biomarkör som ofta förutsäger svar på mTOR-väginriktad terapi.

Befintliga data om antitumöraktiviteten hos mTOR-hämmare bland barn har visat att mTOR-hämmare tolereras väl och har aktivitet mot pediatriska hjärntumörer. Till exempel beskriver Franz et al. rapporterade fem barn med tuberös skleroskomplex och progressiva subependymala jättecellastrocytom som behandlades med sirolimus för att uppnå målkoncentrationer mellan 5 och 15 ng/ml. Alla tumörer visade objektiva svar på sirolimus. En patient som avbröt sirolimusbehandlingen upplevde tumörprogression som svarade på återupptagande av sirolimusbehandlingen. En efterföljande fas III-studie av everolimus jämförde svar från 78 patienter behandlade med everolimus jämfört med 39 patienter behandlade med placebo. 27 av 78 (35 %) patienter i everolimusgruppen hade minst 50 % minskning av volymen av subependymala jättecellastrocytom jämfört med ingen i placebogruppen (p<0,0001). Biverkningar var oftast grad 1 eller 2 och inga patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar.

Biomarkörer för mTOR-vägaktivering och känslighet för mTOR-hämmare, inklusive fosforylerad S6235/236, fosforylerad S6240/244, fosforylerad 4EBP1, fosforylerad PRAS40 (pT246), fosforylerad P70S6K, kommer att utföras och PTENS6K,. Även om dessa biomarkörer i varierande grad har korrelerats med mTOR-vägaktivering och känslighet för mTOR-hämmare, anses dessa studier vara utforskande i samband med denna kliniska prövning.