Everolimus til børn med tilbagevendende eller progressiv ependymom

Ependymom er den tredjehyppigste neoplasma i centralnervesystemet hos børn, der tegner sig for ca. 10% af hjernetumorer i barndommen. Selvom prognosen for børn med nydiagnosticerede fuldstændigt resekerede ependymomer ofte er gode, lider børn med ufuldstændigt resekerede tumorer ofte i gentagne episoder med tumorprogression og dør som følge af deres tumor. Prognosen for børn med tilbagevendende eller progressive ependymomer er særligt dystre, og størstedelen af ​​børn med tilbagevendende eller progressive ependymomer vil til sidst bukke under for deres tumor inden for 8,7 til 24 måneder. På tidspunktet for tumortilbagefald er terapeutiske muligheder begrænsede. En nylig rapport fra Merchant og kolleger beskrev adskillige langtidsoverlevende efter tumortilbagefald, når de blev behandlet med et andet strålebehandlingsforløb.

Selvom kemoterapi lejlighedsvis viser antitumoraktivitet mod tilbagevendende ependymom, er reaktionerne desværre sjældent holdbare.12 Faktisk konkluderede en nylig gennemgang af Bouffet og kolleger, at hyppigheden af ​​varige responser af tilbagevendende ependymomer på kemoterapi var skuffende og opmuntrede til en reevaluering af den nuværende kemoterapeutiske tilgang til intrakranielt ependymom, og at undersøgelser er nødvendige for at identificere nye biologiske mål for informere fremtidige kliniske forsøg.

Everolimus er et nyt derivat af rapamycin. Det har været i klinisk udvikling siden 1996 som et immunsuppressivt middel ved solid organtransplantation. Everolimus er godkendt i Europa og andre globale markeder (varenavn: Certican®) til hjerte- og nyretransplantation og i USA (handelsnavn: Zortress®) til forebyggelse af organafstødning ved nyretransplantation. Everolimus blev udviklet inden for onkologi som Afinitor® og blev godkendt til avanceret nyrecellekarcinom (RCC) i 2009. I 2010 modtog Afinitor® godkendelse i USA (USA) til patienter med subependymalt kæmpecelleastrocytom (SEGA) forbundet med tuberøs sklerose (TS). Everolimus er også tilgængelig som Votubia® i Den Europæiske Union (EU) til patienter med SEGA forbundet med TS. Afinitor® blev godkendt til "progressiv pancreas neuroendokrin tumor (PNET) hos patienter med inoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom" i 2011 i forskellige lande, herunder USA og Europa. Afinitor® modtog i 2012 godkendelse til behandling af postmenopausale kvinder med fremskreden hormonreceptorpositiv, HER2-negativ brystkræft i kombination med exemestan, efter behandlingssvigt med letrozol eller anastrozol. Desuden modtog Afinitor® i 2012 godkendelse til behandling af voksne patienter med TSC, som har nyre-angiomyolipom, der ikke kræver øjeblikkelig operation.

På cellulært og molekylært niveau virker Everolimus som en signaltransduktionshæmmer. Det hæmmer selektivt mTOR (pattedyrmål for rapamycin), en nøgleproteinkinase, som regulerer cellevækst, -proliferation og overlevelse. mTOR-kinasen aktiveres hovedsageligt via phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-Kinase)-vejen gennem AKT/PKB og tuberøs sklerosekomplekset (TSC1/2). Mutationer i disse komponenter eller i PTEN, en negativ regulator af PI3-kinase, kan resultere i deres dysregulering. Unormal funktion af forskellige komponenter af signalvejene bidrager til patofysiologien af ​​talrige humane kræftformer. Forskellige prækliniske modeller har bekræftet denne vejs rolle i tumorudvikling.

De vigtigste kendte funktioner af mTOR omfatter følgende:

• mTOR fungerer som en sensor for mitogener, vækstfaktorer og energi- og næringsstofniveauer;
• Facilitering af cellecyklusprogression fra G1-S fase under passende vækstbetingelser;
• Selve PI3K/mTOR-vejen er ofte dysreguleret i mange humane kræftformer, og onkogen transformation kan sensibilisere tumorceller over for mTOR-hæmmere;
• PI3-kinase mutationer er blevet rapporteret i den primære tumor i 10-20% af humane kolorektale cancere;16,17
• Tabet af PTEN-protein, enten gennem gendeletion eller funktionel silencing (promotorhypermethylering), er rapporteret i ca. 60 % af primære humane kolorektale cancere;
• mTOR-vejen er involveret i produktionen af ​​pro-angiogene faktorer (dvs. VEGF) og hæmning af endotelcellevækst og -proliferation;
• Gennem inaktivering af eukaryot initieringsfaktor 4E-bindende proteiner og aktivering af de 40S ribosomale S6-kinaser (dvs. p70S6K1), regulerer mTOR proteintranslation, inklusive HIF-1-proteinerne. Hæmning af mTOR forventes at føre til nedsat ekspression af HIF-1.

Everolimus hæmmer proliferationen af ​​en række humane tumorcellelinjer in vitro, herunder linjer, der stammer fra lunge, bryst, prostata, colon, melanom og glioblastom. IC50'er spænder fra sub/lav nM til µM. Everolimus hæmmer også proliferationen af ​​humane umbilical vene endotelceller (HUVECS) in vitro, med særlig styrke mod VEGF-induceret proliferation, hvilket tyder på, at Everolimus også kan virke som et anti-angiogent middel. Den anti-angiogene aktivitet af Everolimus blev bekræftet in vivo. Everolimus hæmmede selektivt VEGF-afhængigt angiogent respons ved veltolererede doser. Mus med primære og metastatiske tumorer behandlet med Everolimus viste en signifikant reduktion i blodkardensiteten sammenlignet med kontroller.

Potentialet af Everolimus som et anti-cancermiddel blev vist i gnavermodeller. Everolimus er oralt biotilgængelig, opholder sig længere i tumorvæv end i plasma i en subkutan muse xenograft-model og viser høj tumorpenetration i en pancreas-tumormodel hos rotter. Den farmakokinetiske profil af Everolimus indikerer tilstrækkelig tumorpenetration ud over det, der er nødvendigt for at hæmme proliferationen af ​​endotelceller og tumorcellelinjer, der anses for følsomme over for Everolimus in vitro.

Everolimus administreret oralt dagligt var en potent hæmmer af tumorvækst i veltolererede doser i 11 forskellige muse xenograft-modeller (inklusive pancreas, colon, epidermoid, lunge og melanom) og to syngene modeller (rottepancreas, muse ortotopisk melanom). Disse modeller inkluderede tumorlinjer, der blev betragtet som følsomme og "relativt resistente" in vitro. Generelt var Everolimus bedre tolereret i musexenograft-modeller end standard cytotoksiske midler (dvs. doxorubicin og 5-fluorouracil), mens den havde lignende antitumoraktivitet. Derudover gav aktivitet i en VEGF-imprægneret subkutan implantatmodel af angiogenese og reduceret vaskularitet (kardensitet) af Everolimus-behandlede tumorer (murint melanom) bevis på in vivo-effekter af angiogenese.

Det er ikke klart, hvilke molekylære determinanter, der forudsiger tumorcellers respons på Everolimus. Molekylær analyse har afsløret, at relativ følsomhed over for Everolimus in vitro korrelerer med graden af ​​phosphorylering (aktivering) af AKT/PKB-proteinkinasen og det ribosomale S6-protein; i nogle tilfælde (dvs. glioblastom) er der også en sammenhæng med PTEN-status.

In vivo-undersøgelser, der undersøgte Everolimus' antitumoraktivitet i eksperimentelle dyretumormodeller, viste, at Everolimus-monoterapi typisk reducerede tumorcellevæksthastigheden i stedet for at producere regressioner. Disse virkninger forekom inden for dosisområdet på 2,5 mg til 10 mg/kg oralt én gang dagligt.

I prækliniske modeller er administration af Everolimus forbundet med reduktion af proteinphosphorylering i målproteiner nedstrøms for mTOR, især fosforyleret S6 og fosforyleret 4EBP1, og lejlighedsvis med en stigning i fosforyleret AKT, et protein opstrøms for mTOR-signalvejen.

Alle signifikante bivirkninger observeret i toksikologiske undersøgelser med Everolimus hos mus, rotter, aber og minigrise var i overensstemmelse med dets forventede farmakologiske virkning som et antiproliferativt og immunsuppressivt middel og i det mindste delvist reversible efter en 2 eller 4-ugers restitutionsperiode med med undtagelse af ændringerne i mandlige reproduktive organer, især testikler.

Begrundelse: Formålet med denne undersøgelse er at evaluere antitumoraktiviteten af ​​Everolimus blandt børn med recidiverende eller progressivt ependymom. Begrundelsen for denne undersøgelse er baseret på både prækliniske og kliniske overvejelser. Tilbagevendende eller progressivt ependymom er uhelbredelig og har meget begrænsede behandlingsmuligheder. I 2011 offentliggjorde efterforskergruppen en case-rapport, der beskrev et lille barn med et multipliceret tilbagevendende ependymom efter 4 kemoterapiregimer og flere strålebehandlingsforløb, og som havde en objektiv og langvarig respons på sirolimus (Rapamune, Pfizer). Denne patient, som var blevet behandlet med forskellige regimer over en periode på 20 måneder uden respons, havde efterfølgende et næsten fuldstændigt respons på sirolimus af 18 måneders varighed. Efterfølgende blev et andet barn med et tilbagevendende ependymom behandlet med sirolimus og oral etoposid og havde et næsten fuldstændigt respons af 18 måneders varighed. Ydermere har immunhistokemiske undersøgelser afsløret, at 20 ud af 23 (87%) pædiatriske ependymomer var immunreaktive for phosphoryleret S6, en biomarkør, der ofte forudsiger respons på mTOR pathway-målrettet terapi.

Eksisterende data vedrørende antitumoraktiviteten af ​​mTOR-hæmmere blandt børn har vist, at mTOR-hæmmere tolereres godt og har aktivitet mod pædiatriske hjernetumorer. For eksempel beskriver Franz et al. rapporterede fem børn med tuberøs sklerosekompleks og progressive subependymale kæmpecelle-astrocytomer, som blev behandlet med sirolimus for at opnå måltrough-koncentrationer mellem 5 - 15 ng/ml. Alle tumorer viste objektive reaktioner på sirolimus. En patient, der afbrød sirolimus-behandlingen, oplevede tumorprogression, der reagerede på genoptagelse af sirolimus-behandlingen. En efterfølgende fase III undersøgelse af everolimus sammenlignede respons fra 78 patienter behandlet med everolimus versus 39 patienter behandlet med placebo. 27 af 78 (35 %) patienter i everolimus-gruppen havde mindst 50 % reduktion i volumen af ​​subependymale kæmpecelleastrocytomer versus ingen i placebogruppen (p<0,0001). Bivirkninger var for det meste grad 1 eller 2, og ingen patienter afbrød behandlingen på grund af bivirkninger.

Biomarkører for mTOR pathway aktivering og følsomhed over for mTOR-hæmmere, herunder phosphoryleret S6235/236, phosphoryleret S6240/244, phosphoryleret 4EBP1, phosphoryleret PRAS40 (pT246), phosphoryleret P70S6K, vil blive udført og PTENS6K, ekspression. Selvom disse biomarkører i varierende grad er blevet korreleret med mTOR pathway-aktivering og følsomhed over for mTOR-hæmmere, anses disse undersøgelser for at være udforskende i forbindelse med dette kliniske forsøg.