Everolimus pour les enfants atteints d'épendymome récurrent ou progressif

L'épendymome est le troisième néoplasme du système nerveux central le plus courant chez les enfants, représentant environ 10 % des tumeurs cérébrales chez l'enfant. Bien que le pronostic des enfants avec des épendymomes nouvellement diagnostiqués complètement réséqués soit souvent bon, les enfants avec des tumeurs incomplètement réséquées souffrent souvent d'épisodes répétés de progression tumorale et meurent des suites de leur tumeur. Le pronostic des enfants atteints d'épendymomes récurrents ou progressifs est particulièrement sombre et la majorité des enfants atteints d'épendymomes récurrents ou progressifs finiront par succomber à leur tumeur dans les 8,7 à 24 mois. Au moment de la récidive tumorale, les options thérapeutiques sont limitées. Un rapport récent de Merchant et de ses collègues a décrit plusieurs survivants à long terme après une récidive tumorale lorsqu'ils ont été traités avec un deuxième cycle de radiothérapie.

Malheureusement, bien que la chimiothérapie démontre occasionnellement une activité anti-tumorale contre l'épendymome récurrent, les réponses sont rarement durables.12 En effet, une revue récente de Bouffet et ses collaborateurs a conclu que la fréquence des réponses durables des épendymomes récurrents à la chimiothérapie était décevante et a encouragé une réévaluation de l'approche chimiothérapeutique actuelle de l'épendymome intracrânien et que des études sont nécessaires pour identifier de nouvelles cibles biologiques pour éclairer les futurs essais cliniques.

L'évérolimus est un nouveau dérivé de la rapamycine. Il est en développement clinique depuis 1996 comme immunosuppresseur dans la transplantation d'organes solides. L'évérolimus est approuvé en Europe et sur d'autres marchés mondiaux (nom commercial : Certican®) pour la transplantation cardiaque et rénale, et aux États-Unis (nom commercial : Zortress®) pour la prévention du rejet d'organe de la transplantation rénale. L'évérolimus a été développé en oncologie sous le nom d'Afinitor® et a été approuvé pour le carcinome à cellules rénales avancé (RCC) en 2009. En 2010, Afinitor® a reçu l'approbation des États-Unis (US) pour les patients atteints d'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à la sclérose tubéreuse (ST). L'évérolimus est également disponible sous le nom de Votubia® dans l'Union européenne (UE) pour les patients atteints de SEGA associé au TS. Afinitor® a été approuvé pour « la tumeur neuroendocrine pancréatique progressive (PNET) chez les patients atteints d'une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique » en 2011 dans divers pays, dont les États-Unis et l'Europe. En 2012, Afinitor® a été approuvé pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif en association avec l'exémestane, après échec d'un traitement par létrozole ou anastrozole. De plus, en 2012, Afinitor® a été approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de STB atteints d'angiomyolipome rénal ne nécessitant pas de chirurgie immédiate.

Au niveau cellulaire et moléculaire, l'évérolimus agit comme un inhibiteur de la transduction du signal. Il inhibe sélectivement mTOR (mammalian target of rapamycin), une protéine kinase clé qui régule la croissance, la prolifération et la survie des cellules. La kinase mTOR est principalement activée via la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-Kinase) via AKT/PKB et le complexe de la sclérose tubéreuse (TSC1/2). Des mutations dans ces composants ou dans PTEN, un régulateur négatif de la PI3-kinase, peuvent entraîner leur dérégulation. Le fonctionnement anormal de divers composants des voies de signalisation contribue à la physiopathologie de nombreux cancers humains. Différents modèles précliniques ont confirmé le rôle de cette voie dans le développement tumoral.

Les principales fonctions connues de mTOR sont les suivantes :

• mTOR fonctionne comme un capteur de mitogènes, de facteurs de croissance et de niveaux d'énergie et de nutriments ;
• Faciliter la progression du cycle cellulaire à partir de la phase G1-S dans des conditions de croissance appropriées ;
• La voie PI3K/mTOR elle-même est fréquemment dérégulée dans de nombreux cancers humains, et la transformation oncogénique peut sensibiliser les cellules tumorales aux inhibiteurs de mTOR ;
• Des mutations de la PI3-kinase ont été rapportées dans la tumeur primitive de 10 à 20 % des cancers colorectaux humains ;16,17
• La perte de la protéine PTEN, soit par suppression de gène, soit par silençage fonctionnel (hyperméthylation du promoteur), est signalée dans environ 60 % des cancers colorectaux humains primaires ;
• La voie mTOR est impliquée dans la production de facteurs pro-angiogéniques (c'est-à-dire le VEGF) et l'inhibition de la croissance et de la prolifération des cellules endothéliales ;
• En inactivant les protéines de liaison du facteur d'initiation eucaryote 4E et en activant les kinases S6 ribosomales 40S (c'est-à-dire p70S6K1), mTOR régule la traduction des protéines, y compris les protéines HIF-1. L'inhibition de mTOR devrait entraîner une diminution de l'expression de HIF-1.

L'évérolimus inhibe la prolifération d'une gamme de lignées cellulaires tumorales humaines in vitro, y compris les lignées provenant du poumon, du sein, de la prostate, du côlon, du mélanome et du glioblastome. Les IC50 vont de sub/low nM à µM. L'évérolimus inhibe également la prolifération des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVECS) in vitro, avec une puissance particulière contre la prolifération induite par le VEGF, ce qui suggère que l'évérolimus peut également agir comme agent anti-angiogénique. L'activité anti-angiogénique de l'évérolimus a été confirmée in vivo. L'évérolimus a inhibé sélectivement la réponse angiogénique dépendante du VEGF à des doses bien tolérées. Les souris atteintes de tumeurs primaires et métastatiques traitées avec l'évérolimus ont montré une réduction significative de la densité des vaisseaux sanguins par rapport aux témoins.

Le potentiel de l'évérolimus en tant qu'agent anticancéreux a été démontré dans des modèles de rongeurs. L'évérolimus est biodisponible par voie orale, résidant plus longtemps dans le tissu tumoral que dans le plasma dans un modèle de xénogreffe sous-cutanée de souris et démontrant une pénétration tumorale élevée dans un modèle de tumeur pancréatique de rat. Le profil pharmacocinétique de l'évérolimus indique une pénétration tumorale suffisante, supérieure à celle nécessaire pour inhiber la prolifération des cellules endothéliales et des lignées cellulaires tumorales jugées sensibles à l'évérolimus in vitro.

L'évérolimus administré quotidiennement par voie orale s'est avéré un puissant inhibiteur de la croissance tumorale, à des doses bien tolérées, dans 11 modèles différents de xénogreffe de souris (y compris pancréatique, côlon, épidermoïde, pulmonaire et mélanome) et deux modèles syngéniques (pancréatique de rat, mélanome orthotopique de souris). Ces modèles incluaient des lignées tumorales considérées comme sensibles et « relativement résistantes » in vitro. En général, l'évérolimus a été mieux toléré dans les modèles de xénogreffe de souris que les agents cytotoxiques standards (c'est-à-dire la doxorubicine et le 5-fluorouracile), tout en possédant une activité antitumorale similaire. De plus, l'activité dans un modèle d'implant sous-cutané imprégné de VEGF d'angiogenèse et la vascularisation réduite (densité des vaisseaux) des tumeurs traitées à l'évérolimus (mélanome murin) ont fourni des preuves des effets in vivo de l'angiogenèse.

Il n'est pas clair quels déterminants moléculaires prédisent la réactivité des cellules tumorales à l'évérolimus. L'analyse moléculaire a révélé que la sensibilité relative à l'évérolimus in vitro est corrélée au degré de phosphorylation (activation) de la protéine kinase AKT/PKB et de la protéine ribosomale S6 ; dans certains cas (c'est-à-dire glioblastome), il existe également une corrélation avec le statut PTEN.

Des études in vivo portant sur l'activité antitumorale de l'évérolimus dans des modèles expérimentaux de tumeurs animales ont montré que la monothérapie à l'évérolimus réduisait généralement les taux de croissance des cellules tumorales plutôt que de produire des régressions. Ces effets sont survenus dans la gamme de doses de 2,5 mg à 10 mg/kg, par voie orale une fois par jour.

Dans les modèles précliniques, l'administration d'évérolimus est associée à une réduction de la phosphorylation des protéines dans les protéines cibles en aval de mTOR, notamment la S6 phosphorylée et la 4EBP1 phosphorylée, et occasionnellement à une augmentation de l'AKT phosphorylée, une protéine en amont de la voie de signalisation mTOR.

Tous les événements indésirables significatifs observés dans les études de toxicologie avec l'évérolimus chez la souris, le rat, le singe et le cochon miniature étaient cohérents avec son action pharmacologique anticipée en tant qu'antiprolifératif et immunosuppresseur et au moins en partie réversible après une période de récupération de 2 ou 4 semaines avec à l'exception des changements dans les organes reproducteurs masculins, notamment les testicules.

Justification : Le but de cette étude est d'évaluer l'activité antitumorale de l'évérolimus chez les enfants atteints d'épendymome récurrent ou progressif. La justification de cette étude est basée sur des considérations précliniques et cliniques. L'épendymome récurrent ou progressif est incurable et a des options de traitement très limitées. En 2011, le groupe d'investigateurs a publié un rapport de cas décrivant un jeune enfant atteint d'un épendymome à répétitions multiples après 4 schémas de chimiothérapie et plusieurs cycles de radiothérapie et qui a eu une réponse objective et durable au sirolimus (Rapamune, Pfizer). Ce patient, qui avait été traité avec divers régimes sur une période de 20 mois sans réponse, a par la suite eu une réponse presque complète au sirolimus d'une durée de 18 mois. Par la suite, un deuxième enfant avec un épendymome récurrent a été traité avec du sirolimus et de l'étoposide par voie orale et a eu une réponse presque complète d'une durée de 18 mois. De plus, des études d'immunohistochimie ont révélé que 20 épendymomes pédiatriques sur 23 (87 %) étaient immunoréactifs pour le S6 phosphorylé, un biomarqueur qui prédit souvent la réponse à la thérapie ciblée sur la voie mTOR.

Les données existantes concernant l'activité anti-tumorale des inhibiteurs de mTOR chez les enfants ont démontré que les inhibiteurs de mTOR sont bien tolérés et ont une activité contre les tumeurs cérébrales pédiatriques. Par exemple, Franz et al. ont rapporté cinq enfants atteints d'un complexe de sclérose tubéreuse et d'astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires progressifs qui ont été traités avec du sirolimus pour atteindre des concentrations minimales cibles comprises entre 5 et 15 ng/mL. Toutes les tumeurs ont démontré des réponses objectives au sirolimus. Un patient qui a interrompu le traitement par le sirolimus a présenté une progression tumorale qui a répondu à la reprise du traitement par le sirolimus. Une étude de phase III ultérieure sur l'évérolimus a comparé les réponses de 78 patients traités par l'évérolimus à celles de 39 patients traités par placebo. 27 des 78 patients (35 %) du groupe évérolimus ont présenté une réduction d'au moins 50 % du volume des astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires contre aucun dans le groupe placebo (p<0,0001). Les événements indésirables étaient principalement de grade 1 ou 2 et aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'événements indésirables.

Des biomarqueurs de l'activation de la voie mTOR et de la sensibilité aux inhibiteurs de mTOR, y compris S6235/236 phosphorylé, S6240/244 phosphorylé, 4EBP1 phosphorylé, PRAS40 phosphorylé (pT246), P70S6K phosphorylé et l'expression de PTEN, seront étudiés. Bien que ces biomarqueurs aient, à des degrés divers, été corrélés avec l'activation de la voie mTOR et la sensibilité aux inhibiteurs de mTOR, ces études sont considérées comme exploratoires dans le cadre de cet essai clinique.