Everolimus dla dzieci z nawracającym lub postępującym wyściółczakiem

Wyściółczak jest trzecim najczęściej występującym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego u dzieci, stanowiąc około 10% guzów mózgu wieku dziecięcego. Chociaż rokowanie dla dzieci z nowo zdiagnozowanymi całkowicie usuniętymi wyściółczakami jest często dobre, dzieci z niecałkowicie usuniętymi guzami często cierpią z powodu powtarzających się epizodów progresji guza i umierają z powodu guza. Rokowanie dla dzieci z nawracającymi lub postępującymi wyściółczakami jest szczególnie złe, a większość dzieci z nawracającymi lub postępującymi wyściółczakami ostatecznie ulegnie guzowi w ciągu 8,7 do 24 miesięcy. W momencie nawrotu guza możliwości terapeutyczne są ograniczone. Niedawny raport Merchanta i współpracowników opisał kilku długoterminowych pacjentów, którzy przeżyli po nawrocie guza po leczeniu drugim cyklem radioterapii.

Niestety, chociaż chemioterapia czasami wykazuje działanie przeciwnowotworowe przeciwko wyściółczakowi nawrotowemu, odpowiedzi rzadko są trwałe.12 Rzeczywiście, niedawny przegląd dokonany przez Bouffeta i współpracowników wykazał, że częstość trwałych odpowiedzi nawracających wyściółczaków na chemioterapię była rozczarowująca i zachęciła do ponownej oceny obecnego podejścia chemioterapeutycznego do wyściółczaka wewnątrzczaszkowego i że potrzebne są badania w celu zidentyfikowania nowych celów biologicznych informować o przyszłych badaniach klinicznych.

Everolimus jest nową pochodną rapamycyny. Jest w fazie rozwoju klinicznego od 1996 roku jako środek immunosupresyjny w przeszczepach narządów miąższowych. Everolimus jest zarejestrowany w Europie i na innych światowych rynkach (nazwa handlowa: Certican®) do przeszczepów serca i nerek oraz w Stanach Zjednoczonych (nazwa handlowa: Zortress®) do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki. Everolimus został opracowany w onkologii jako Afinitor® i został zatwierdzony do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) w 2009 roku. W 2010 roku Afinitor® został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych (USA) dla pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (SEGA) związanym ze stwardnieniem guzowatym (TS). Everolimus jest również dostępny jako Votubia® w Unii Europejskiej (UE) dla pacjentów z SEGA związanym z ZT. Afinitor® został zatwierdzony do leczenia „postępującego guza neuroendokrynnego trzustki (PNET) u pacjentów z nieoperacyjną, miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobą” w 2011 roku w różnych krajach, w tym w USA i Europie. W 2012 roku Afinitor® uzyskał rejestrację do leczenia kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z receptorami hormonalnymi, HER2-ujemnym w skojarzeniu z eksemestanem, po niepowodzeniu leczenia letrozolem lub anastrozolem. Ponadto w 2012 roku Afinitor® został zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z TSC z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki nie wymagającym natychmiastowej operacji.

Na poziomie komórkowym i molekularnym ewerolimus działa jako inhibitor transdukcji sygnału. Selektywnie hamuje mTOR (ssaczy cel rapamycyny), kluczową kinazę białkową, która reguluje wzrost, proliferację i przeżycie komórek. Kinaza mTOR jest aktywowana głównie przez szlak kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (kinaza PI3) przez AKT/PKB i kompleks stwardnienia guzowatego (TSC1/2). Mutacje w tych składnikach lub w PTEN, negatywnym regulatorze kinazy PI3, mogą skutkować ich rozregulowaniem. Nieprawidłowe funkcjonowanie różnych elementów szlaków sygnałowych przyczynia się do patofizjologii wielu ludzkich nowotworów. Różne modele przedkliniczne potwierdziły rolę tego szlaku w rozwoju nowotworu.

Główne znane funkcje mTOR obejmują:

• mTOR działa jako czujnik mitogenów, czynników wzrostu oraz poziomu energii i składników odżywczych;
• Ułatwianie progresji cyklu komórkowego z fazy G1-S w odpowiednich warunkach wzrostu;
• Sam szlak PI3K/mTOR jest często rozregulowany w wielu ludzkich nowotworach, a transformacja onkogenna może uwrażliwiać komórki nowotworowe na inhibitory mTOR;
• Mutacje kinazy PI3 zgłaszano w guzie pierwotnym w 10-20% ludzkich raków jelita grubego;16,17
• Utrata białka PTEN, albo poprzez delecję genu, albo funkcjonalne wyciszenie (hipermetylacja promotora), jest zgłaszana w około 60% pierwotnych ludzkich raków jelita grubego;
• Szlak mTOR jest zaangażowany w wytwarzanie czynników proangiogennych (tj. VEGF) oraz hamowanie wzrostu i proliferacji komórek śródbłonka;
• Poprzez inaktywację białek wiążących eukariotyczny czynnik inicjacji 4E i aktywację rybosomalnych kinaz S6 40S (tj. p70S6K1), mTOR reguluje translację białek, w tym białek HIF-1. Oczekuje się, że hamowanie mTOR doprowadzi do zmniejszenia ekspresji HIF-1.

Ewerolimus hamuje proliferację szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych in vitro, w tym linii pochodzących z płuc, piersi, gruczołu krokowego, okrężnicy, czerniaka i glejaka wielopostaciowego. IC50 mieszczą się w zakresie od sub/niskich nM do µM. Ewerolimus hamuje również proliferację ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUVECS) in vitro, ze szczególnym działaniem przeciwko proliferacji indukowanej przez VEGF, co sugeruje, że ewerolimus może również działać jako środek antyangiogenny. Antyangiogenne działanie ewerolimusu zostało potwierdzone in vivo. Ewerolimus selektywnie hamował zależną od VEGF odpowiedź angiogenną w dobrze tolerowanych dawkach. Myszy z pierwotnymi i przerzutowymi guzami leczone ewerolimusem wykazywały znaczne zmniejszenie gęstości naczyń krwionośnych w porównaniu z grupą kontrolną.

Potencjał ewerolimusu jako środka przeciwnowotworowego wykazano na modelach gryzoni. Everolimus jest biodostępny po podaniu doustnym, przebywa dłużej w tkance nowotworowej niż w osoczu w podskórnym modelu ksenoprzeszczepu myszy i wykazuje wysoką penetrację guza w modelu guza trzustki szczura. Profil farmakokinetyczny ewerolimusu wskazuje na wystarczającą penetrację guza, większą niż wymagana do zahamowania proliferacji komórek śródbłonka i linii komórek nowotworowych uznanych za wrażliwe na ewerolimus in vitro.

Ewerolimus podawany codziennie doustnie był silnym inhibitorem wzrostu guza, w dobrze tolerowanych dawkach, w 11 różnych mysich modelach ksenoprzeszczepów (w tym w trzustce, okrężnicy, naskórku, płucach i czerniaku) oraz w dwóch modelach syngenicznych (czerniak trzustkowy szczura, czerniak ortotopowy myszy). Modele te obejmowały linie nowotworowe uważane za wrażliwe i „względnie odporne” in vitro. Ogólnie rzecz biorąc, ewerolimus był lepiej tolerowany w mysich modelach ksenoprzeszczepów niż standardowe środki cytotoksyczne (tj. doksorubicyna i 5-fluorouracyl), wykazując jednocześnie podobną aktywność przeciwnowotworową. Dodatkowo, aktywność modelu angiogenezy implantu podskórnego impregnowanego VEGF i zmniejszonego unaczynienia (gęstości naczyń) guzów leczonych ewerolimusem (mysi czerniak) dostarczyła dowodów na wpływ angiogenezy in vivo.

Nie jest jasne, które determinanty molekularne przewidują odpowiedź komórek nowotworowych na ewerolimus. Analiza molekularna wykazała, że ​​względna wrażliwość na ewerolimus in vitro koreluje ze stopniem fosforylacji (aktywacji) kinazy białkowej AKT/PKB i białka rybosomalnego S6; w niektórych przypadkach (tj. glioblastoma) istnieje również korelacja ze statusem PTEN.

Badania in vivo dotyczące działania przeciwnowotworowego ewerolimusu na eksperymentalnych zwierzęcych modelach nowotworów wykazały, że monoterapia ewerolimusem raczej zmniejszała tempo wzrostu komórek nowotworowych niż powodowała regresję. Działania te występowały w zakresie dawek od 2,5 mg do 10 mg/kg, doustnie raz dziennie.

W modelach przedklinicznych podawanie ewerolimusu wiązało się ze zmniejszeniem fosforylacji białek w docelowych białkach poniżej mTOR, zwłaszcza w fosforylowanym S6 i fosforylowanym 4EBP1, a czasami ze wzrostem fosforylowanej AKT, białka znajdującego się powyżej szlaku sygnałowego mTOR.

Wszystkie istotne działania niepożądane zaobserwowane w badaniach toksykologicznych ewerolimusu na myszach, szczurach, małpach i świnkach miniaturowych były zgodne z przewidywanym działaniem farmakologicznym ewerolimusu jako środka antyproliferacyjnego i immunosupresyjnego i przynajmniej częściowo odwracalne po 2- lub 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji. z wyjątkiem zmian w męskich narządach rozrodczych, przede wszystkim w jądrach.

Uzasadnienie: Celem tego badania jest ocena działania przeciwnowotworowego ewerolimusu u dzieci z nawracającym lub postępującym wyściółczakiem. Uzasadnienie tego badania opiera się zarówno na rozważaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Nawracający lub postępujący wyściółczak jest nieuleczalny i ma bardzo ograniczone możliwości leczenia. W 2011 roku zespół badaczy opublikował opis przypadku małego dziecka z wyściółczakiem mnogim nawracającym po 4 schematach chemioterapii i kilku kursach radioterapii, u którego uzyskano obiektywną i długotrwałą odpowiedź na syrolimus (Rapamune, Pfizer). Ten pacjent, który był leczony różnymi schematami przez 20 miesięcy bez odpowiedzi, następnie miał prawie całkowitą odpowiedź na syrolimus trwającą 18 miesięcy. Następnie drugie dziecko z nawracającym wyściółczakiem było leczone syrolimusem i doustnym etopozydem i uzyskało prawie całkowitą odpowiedź trwającą 18 miesięcy. Ponadto badania immunohistochemiczne wykazały, że 20 z 23 (87%) wyściółczaków u dzieci było immunoreaktywnych wobec fosforylowanego S6, biomarkera, który często przewiduje odpowiedź na terapię ukierunkowaną na szlak mTOR.

Istniejące dane dotyczące działania przeciwnowotworowego inhibitorów mTOR u dzieci wykazały, że inhibitory mTOR są dobrze tolerowane i wykazują działanie przeciw guzom mózgu u dzieci. Na przykład Franz i in. zgłosili pięcioro dzieci z zespołem stwardnienia guzowatego i postępującymi gwiaździakami podwyściółkowymi olbrzymiokomórkowymi, które leczono sirolimusem w celu osiągnięcia docelowych minimalnych stężeń między 5 a 15 ng/ml. Wszystkie guzy wykazywały obiektywną odpowiedź na sirolimus. U jednego pacjenta, który przerwał leczenie syrolimusem, wystąpiła progresja nowotworu, która odpowiadała na wznowienie leczenia syrolimusem. W kolejnym badaniu III fazy dotyczącym ewerolimusu porównano odpowiedzi 78 pacjentów leczonych ewerolimusem z odpowiedziami 39 pacjentów otrzymujących placebo. U 27 z 78 (35%) pacjentów w grupie otrzymującej ewerolimus stwierdzono zmniejszenie objętości podwyściółkowych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych o co najmniej 50% w porównaniu z żadnym pacjentem w grupie otrzymującej placebo (p<0,0001). Zdarzenia niepożądane były w większości stopnia 1 lub 2 i żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych.

Zostaną wykonane biomarkery aktywacji szlaku mTOR i wrażliwości na inhibitory mTOR, w tym ekspresję fosforylowanego S6235/236, fosforylowanego S6240/244, fosforylowanego 4EBP1, fosforylowanego PRAS40 (pT246), fosforylowanego P70S6K i PTEN. Chociaż te biomarkery zostały w różnym stopniu skorelowane z aktywacją szlaku mTOR i wrażliwością na inhibitory mTOR, badania te są uważane za eksploracyjne w kontekście tego badania klinicznego.