Everolimus for barn med tilbakevendende eller progressiv ependymom

Ependymom er den tredje vanligste neoplasmen i sentralnervesystemet hos barn, og utgjør omtrent 10 % av hjernesvulstene i barndommen. Selv om prognosen for barn med nydiagnostiserte fullstendig resekerte ependymomer ofte er gode, lider barn med ufullstendig resekerte svulster ofte gjentatte episoder med tumorprogresjon og dør som følge av svulsten. Prognosen for barn med tilbakevendende eller progressive ependymomer er spesielt dårlige, og flertallet av barn med tilbakevendende eller progressive ependymomer vil til slutt bukke under for svulsten i løpet av 8,7 til 24 måneder. På tidspunktet for tilbakefall av tumor er terapeutiske alternativer begrensede. En fersk rapport fra Merchant og medarbeidere beskrev flere langsiktige overlevende etter tilbakefall av svulsten når de ble behandlet med en ny strålebehandlingskur.

Dessverre, selv om kjemoterapi av og til viser antitumoraktivitet mot tilbakevendende ependymom, men responsene er sjelden varige.12 Faktisk konkluderte en nylig gjennomgang av Bouffet og medarbeidere at frekvensen av varige responser av tilbakevendende ependymomer på kjemoterapi var skuffende og oppmuntret til en reevaluering av den nåværende kjemoterapeutiske tilnærmingen til intrakranielt ependymom og at studier er nødvendig for å identifisere nye biologiske mål for informere fremtidige kliniske studier.

Everolimus er et nytt derivat av rapamycin. Det har vært i klinisk utvikling siden 1996 som et immunsuppressivt middel ved solid organtransplantasjon. Everolimus er godkjent i Europa og andre globale markeder (varenavn: Certican®) for hjerte- og nyretransplantasjon, og i USA (handelsnavn: Zortress®) for forebygging av organavstøtning ved nyretransplantasjon. Everolimus ble utviklet innen onkologi som Afinitor® og ble godkjent for avansert nyrecellekarsinom (RCC) i 2009. I 2010 mottok Afinitor® godkjenning i USA (USA) for pasienter med subependymalt gigantcelleastrocytom (SEGA) assosiert med tuberøs sklerose (TS). Everolimus er også tilgjengelig som Votubia® i EU (EU) for pasienter med SEGA assosiert med TS. Afinitor® ble godkjent for "progressiv pankreas nevroendokrin tumor (PNET) hos pasienter med ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk sykdom" i 2011 i forskjellige land, inkludert USA og Europa. I 2012 fikk Afinitor® godkjenning for behandling av postmenopausale kvinner med avansert hormonreseptorpositiv, HER2-negativ brystkreft i kombinasjon med exemestan, etter svikt i behandling med letrozol eller anastrozol. Videre mottok Afinitor® i 2012 godkjenning for behandling av voksne pasienter med TSC som har renal angiomyolipom som ikke krever umiddelbar kirurgi.

På cellulært og molekylært nivå virker Everolimus som en signaltransduksjonshemmer. Den hemmer selektivt mTOR (pattedyrmål for rapamycin), en nøkkelproteinkinase som regulerer cellevekst, spredning og overlevelse. mTOR-kinasen aktiveres hovedsakelig via fosfatidylinositol 3-kinase (PI3-Kinase)-veien gjennom AKT/PKB og tuberøs sklerosekomplekset (TSC1/2). Mutasjoner i disse komponentene eller i PTEN, en negativ regulator av PI3-kinase, kan føre til dysregulering av dem. Unormal funksjon av ulike komponenter i signalveiene bidrar til patofysiologien til mange kreftformer hos mennesker. Ulike prekliniske modeller har bekreftet rollen til denne veien i tumorutvikling.

De viktigste kjente funksjonene til mTOR inkluderer følgende:

• mTOR fungerer som en sensor for mitogener, vekstfaktorer og energi- og næringsnivåer;
• Tilrettelegging av cellesyklusprogresjon fra G1-S-fasen under passende vekstforhold;
• Selve PI3K/mTOR-veien er ofte dysregulert i mange humane kreftformer, og onkogen transformasjon kan sensibilisere tumorceller for mTOR-hemmere;
• PI3-kinasemutasjoner er rapportert i primærtumoren i 10-20 % av humane tykktarmskreft;16,17
• Tap av PTEN-protein, enten gjennom gendelesjon eller funksjonell lyddemping (promoter hypermetylering), er rapportert i omtrent 60 % av primære humane tykktarmskreft;
• mTOR-veien er involvert i produksjonen av pro-angiogene faktorer (dvs. VEGF) og hemming av endotelcellevekst og -proliferasjon;
• Gjennom inaktivering av eukaryotisk initieringsfaktor 4E-bindende proteiner og aktivering av 40S ribosomale S6-kinaser (dvs. p70S6K1), regulerer mTOR proteintranslasjon, inkludert HIF-1-proteinene. Hemming av mTOR forventes å føre til redusert ekspresjon av HIF-1.

Everolimus hemmer spredningen av en rekke humane tumorcellelinjer in vitro inkludert linjer som stammer fra lunge, bryst, prostata, tykktarm, melanom og glioblastom. IC50s varierer fra sub/lav nM til µM. Everolimus hemmer også proliferasjonen av humane navlevene endotelceller (HUVECS) in vitro, med spesiell styrke mot VEGF-indusert spredning som tyder på at Everolimus også kan virke som et anti-angiogent middel. Den anti-angiogene aktiviteten til Everolimus ble bekreftet in vivo. Everolimus inhiberte selektivt VEGF-avhengig angiogen respons ved godt tolererte doser. Mus med primære og metastatiske svulster behandlet med Everolimus viste en signifikant reduksjon i blodkartetthet sammenlignet med kontroller.

Potensialet til Everolimus som et anti-kreftmiddel ble vist i gnagermodeller. Everolimus er oralt biotilgjengelig, oppholder seg lenger i tumorvev enn i plasma i en subkutan mus xenograft-modell, og viser høy tumorpenetrasjon i en rottepankreastumormodell. Den farmakokinetiske profilen til Everolimus indikerer tilstrekkelig tumorpenetrasjon, over det som er nødvendig for å hemme spredningen av endotelceller og tumorcellelinjer som anses sensitive for Everolimus in vitro.

Everolimus administrert oralt daglig var en potent hemmer av tumorvekst, ved godt tolererte doser, i 11 forskjellige muse xenograft-modeller (inkludert bukspyttkjertel, tykktarm, epidermoid, lunge og melanom) og to syngene modeller (rottepankreatisk, mus ortotopisk melanom). Disse modellene inkluderte tumorlinjer ansett som sensitive og "relativt resistente" in vitro. Generelt ble Everolimus bedre tolerert i mus xenograft-modeller enn standard cytotoksiske midler (dvs. doksorubicin og 5-fluorouracil), mens den hadde lignende antitumoraktivitet. I tillegg ga aktivitet i en VEGF-impregnert subkutan implantatmodell av angiogenese og redusert vaskularitet (kartetthet) av Everolimus-behandlede svulster (murint melanom) bevis på in vivo-effekter av angiogenese.

Det er ikke klart hvilke molekylære determinanter som forutsier responsen til tumorceller overfor Everolimus. Molekylær analyse har avdekket at relativ følsomhet for Everolimus in vitro korrelerer med graden av fosforylering (aktivering) av AKT/PKB-proteinkinasen og S6-ribosomproteinet; i noen tilfeller (dvs. glioblastom) er det også en korrelasjon med PTEN-status.

In vivo-studier som undersøkte antitumoraktiviteten til Everolimus i eksperimentelle dyretumormodeller viste at Everolimus-monoterapi vanligvis reduserte tumorcelleveksthastigheten i stedet for regresjoner. Disse effektene oppsto innenfor doseområdet 2,5 mg til 10 mg/kg, oralt én gang daglig.

I prekliniske modeller er administrering av Everolimus assosiert med reduksjon av proteinfosforylering i målproteiner nedstrøms for mTOR, spesielt fosforylert S6 og fosforylert 4EBP1, og noen ganger med en økning i fosforylert AKT, et protein oppstrøms for mTOR-signalveien.

Alle signifikante bivirkninger observert i toksikologiske studier med Everolimus hos mus, rotter, aper og minigriser var i samsvar med den forventede farmakologiske virkningen som et antiproliferativt og immunsuppressivt middel og i det minste delvis reversible etter en 2 eller 4 ukers restitusjonsperiode med unntak av endringene i mannlige reproduktive organer, spesielt testikler.

Begrunnelse: Hensikten med denne studien er å evaluere antitumoraktiviteten til Everolimus blant barn med tilbakevendende eller progressive ependymom. Begrunnelsen for denne studien er basert på både prekliniske og kliniske betraktninger. Tilbakevendende eller progressiv ependymom er uhelbredelig og har svært begrensede behandlingsmuligheter. I 2011 publiserte etterforskergruppen en saksrapport som beskrev et lite barn med et multiplisert tilbakevendende ependymom etter 4 cellegiftkurer og flere strålebehandlingskurer og som hadde en objektiv og langvarig respons på sirolimus (Rapamune, Pfizer). Denne pasienten, som hadde blitt behandlet med ulike regimer over et tidsrom på 20 måneder uten respons, hadde deretter en nesten fullstendig respons på sirolimus av 18 måneders varighet. Deretter ble et andre barn med et tilbakevendende ependymom behandlet med sirolimus og oral etoposid og hadde en nesten fullstendig respons på 18 måneder. Videre har immunhistokjemistudier avslørt at 20 av 23 (87%) pediatriske ependymomer var immunreaktive for fosforylert S6, en biomarkør som ofte forutsier respons på mTOR-veimålrettet terapi.

Eksisterende data angående antitumoraktiviteten til mTOR-hemmere blant barn har vist at mTOR-hemmere tolereres godt og har aktivitet mot pediatriske hjernesvulster. For eksempel, Franz et al. rapporterte fem barn med tuberøs sklerosekompleks og progressive subependymale kjempecelleastrocytomer som ble behandlet med sirolimus for å oppnå måltrough-konsentrasjoner mellom 5 - 15 ng/ml. Alle svulster viste objektive responser på sirolimus. En pasient som avbrøt sirolimusbehandlingen opplevde tumorprogresjon som responderte på gjenopptakelse av sirolimusbehandlingen. En påfølgende fase III-studie av everolimus sammenlignet responser fra 78 pasienter behandlet med everolimus versus 39 pasienter behandlet med placebo. 27 av 78 (35 %) pasienter i everolimus-gruppen hadde minst 50 % reduksjon i volumet av subependymale kjempecelleastrocytomer versus ingen i placebogruppen (p<0,0001). Bivirkninger var for det meste grad 1 eller 2, og ingen pasienter avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger.

Biomarkører for mTOR-veiaktivering og sensitivitet for mTOR-hemmere, inkludert fosforylert S6235/236, fosforylert S6240/244, fosforylert 4EBP1, fosforylert PRAS40 (pT246), fosforylert PTENS6K, vil bli utført og PTENS6K,. Selv om disse biomarkørene i varierende grad har vært korrelert med mTOR-veiaktivering og sensitivitet for mTOR-hemmere, anses disse studiene å være utforskende i sammenheng med denne kliniske studien.