依维莫司治疗复发性或进行性室管膜瘤患儿

室管膜瘤是儿童中第三大最常见的中枢神经系统肿瘤，约占儿童脑肿瘤的 10%。 虽然新诊断的完全切除室管膜瘤的儿童预后通常良好，但肿瘤未完全切除的儿童往往会反复发作肿瘤进展并死于肿瘤。 患有复发性或进展性室管膜瘤的儿童的预后尤其令人沮丧，大多数患有复发性或进展性室管膜瘤的儿童最终将在 8.7 至 24 个月内死于肿瘤。 在肿瘤复发时，治疗选择是有限的。 Merchant 及其同事最近的一份报告描述了一些在接受第二疗程放射治疗后肿瘤复发后的长期幸存者。

不幸的是，虽然化疗偶尔显示出对复发性室管膜瘤的抗肿瘤活性，但反应很少持久。 12 事实上，Bouffet 及其同事最近的一项综述得出结论，复发性室管膜瘤对化疗的持久反应频率令人失望，并鼓励重新评估目前颅内室管膜瘤的化疗方法，并且需要研究以确定新的生物学靶点以告知未来的临床试验。

依维莫司是雷帕霉素的新型衍生物。 自 1996 年以来，它一直作为实体器官移植的免疫抑制剂进行临床开发。 依维莫司在欧洲和其他全球市场（商品名：Certican®）被批准用于心脏和肾脏移植，在美国（商品名：Zortress®）被批准用于预防肾移植的器官排斥反应。 依维莫司在肿瘤学中被开发为 Afinitor®，并于 2009 年被批准用于晚期肾细胞癌 (RCC)。 2010 年，Afinitor® 获得美国 (US) 批准用于与结节性硬化症 (TS) 相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA) 患者。 依维莫司在欧盟 (EU) 也可作为 Votubia® 用于 TS 相关 SEGA 患者。 Afinitor® 于 2011 年在包括美国和欧洲在内的多个国家获准用于治疗“无法切除、局部晚期或转移性疾病患者的进行性胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET)”。 2012 年，Afinitor® 获得批准用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后与依西美坦联合治疗激素受体阳性、HER2 阴性的晚期绝经后妇女。 此外，在 2012 年，Afinitor® 获得批准用于治疗患有不需要立即手术的肾血管平滑肌脂肪瘤的成年 TSC 患者。

在细胞和分子水平上，依维莫司充当信号转导抑制剂。 它选择性地抑制 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标），这是一种调节细胞生长、增殖和存活的关键蛋白激酶。 mTOR 激酶主要通过磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3-激酶) 通路通过 AKT/PKB 和结节性硬化症复合体 (TSC1/2) 激活。 这些成分或 PI3 激酶的负调节因子 PTEN 中的突变可能导致它们失调。 信号通路的各种成分的异常功能导致许多人类癌症的病理生理学。 各种临床前模型已经证实了该通路在肿瘤发展中的作用。

mTOR 的主要已知功能包括：

• mTOR 充当有丝分裂原、生长因子以及能量和营养水平的传感器；
• 在适当的生长条件下促进细胞周期从 G1-S 期进展；
• PI3K/mTOR 通路本身在许多人类癌症中经常失调，致癌转化可能使肿瘤细胞对 mTOR 抑制剂敏感；
• 据报道，10-20% 的人类结直肠癌的原发肿瘤中存在 PI3 激酶突变；16,17
• 据报道，大约 60% 的原发性人类结直肠癌会发生 PTEN 蛋白丢失，无论是通过基因缺失还是功能性沉默（启动子高甲基化）；
• mTOR 通路参与促血管生成因子（即 VEGF）的产生和内皮细胞生长和增殖的抑制；
• 通过使真核起始因子 4E 结合蛋白失活并激活 40S 核糖体 S6 激酶（即 p70S6K1），mTOR 调节蛋白质翻译，包括 HIF-1 蛋白。 预期抑制 mTOR 会导致 HIF-1 的表达降低。

依维莫司在体外抑制一系列人类肿瘤细胞系的增殖，包括源自肺、乳腺、前列腺、结肠、黑色素瘤和成胶质细胞瘤的细胞系。 IC50 范围从亚/低 nM 到 µM。 依维莫司还在体外抑制人脐静脉内皮细胞 (HUVECS) 的增殖，对 VEGF 诱导的增殖具有特殊的效力，这表明依维莫司也可以作为抗血管生成剂。 依维莫司的抗血管生成活性在体内得到证实。 依维莫司在耐受性良好的剂量下选择性地抑制 VEGF 依赖性血管生成反应。 与对照组相比，接受依维莫司治疗的原发性和转移性肿瘤小鼠的血管密度显着降低。

在啮齿动物模型中显示了依维莫司作为抗癌剂的潜力。 依维莫司具有口服生物利用度，在皮下小鼠异种移植模型中在肿瘤组织中的驻留时间比在血浆中的驻留时间长，并且在大鼠胰腺肿瘤模型中表现出高肿瘤渗透性。 依维莫司的药代动力学特征表明其具有足够的肿瘤渗透性，高于抑制被认为在体外对依维莫司敏感的内皮细胞和肿瘤细胞系增殖所需的渗透性。

在 11 种不同的小鼠异种移植模型（包括胰腺、结肠、表皮样、肺和黑色素瘤）和两种同基因模型（大鼠胰腺、小鼠原位黑色素瘤）中，每天口服依维莫司是一种有效的肿瘤生长抑制剂，耐受性良好。 这些模型包括在体外被认为敏感和“相对耐药”的肿瘤细胞系。 一般来说，依维莫司在小鼠异种移植模型中的耐受性优于标准细胞毒性药物（即多柔比星和 5-氟尿嘧啶），同时具有相似的抗肿瘤活性。 此外，血管生成的 VEGF 浸渍皮下植入模型中的活性和依维莫司治疗的肿瘤（鼠黑色素瘤）的血管分布（血管密度）降低提供了血管生成的体内效应的证据。

目前尚不清楚哪些分子决定因素可预测肿瘤细胞对依维莫司的反应性。 分子分析表明，体外对依维莫司的相对敏感性与 AKT/PKB 蛋白激酶和 S6 核糖体蛋白的磷酸化（激活）程度相关；在某些情况下（即胶质母细胞瘤）也与 PTEN 状态相关。

在实验性动物肿瘤模型中研究依维莫司抗肿瘤活性的体内研究表明，依维莫司单一疗法通常会降低肿瘤细胞的生长速度，而不是产生消退。 这些影响发生在 2.5 mg 至 10 mg/kg 的剂量范围内，每天口服一次。

在临床前模型中，依维莫司的给药与 mTOR 下游靶蛋白中蛋白质磷酸化的减少有关，特别是磷酸化 S6 和磷酸化 4EBP1，偶尔与 mTOR 信号通路上游蛋白质 AKT 的磷酸化增加有关。

在小鼠、大鼠、猴子和小型猪中使用依维莫司进行的毒理学研究中观察到的所有显着不良事件与其作为抗增殖和免疫抑制剂的预期药理作用一致，并且在 2 或 4 周的恢复期后至少部分可逆除了男性生殖器官的变化，最显着的是睾丸。

基本原理：本研究的目的是评估依维莫司对复发性或进展性室管膜瘤患儿的抗肿瘤活性。 这项研究的基本原理是基于临床前和临床考虑。 复发性或进展性室管膜瘤无法治愈，治疗选择非常有限。 2011 年，研究人员小组发表了一份病例报告，描述了一名幼儿在 4 种化疗方案和几个疗程的放射治疗后患有多次复发的室管膜瘤，并且对西罗莫司（Rapamune，辉瑞）有客观和持久的反应。 这名患者在 20 个月的跨度内接受了各种方案治疗而没有反应，随后对持续 18 个月的西罗莫司产生了接近完全的反应。 随后，第二个患有复发性室管膜瘤的儿童接受了西罗莫司和口服依托泊苷治疗，并在 18 个月的时间内接近完全缓解。 此外，免疫组织化学研究表明，23 个儿科室管膜瘤中有 20 个 (87%) 对磷酸化 S6 具有免疫反应性，磷酸化 S6 是一种通常预测对 mTOR 通路靶向治疗反应的生物标志物。

关于 mTOR 抑制剂在儿童中的抗肿瘤活性的现有数据表明，mTOR 抑制剂具有良好的耐受性，并且对儿童脑肿瘤具有活性。 例如，Franz 等人。报道了五名患有结节性硬化症和进行性室管膜下巨细胞星形细胞瘤的儿童，他们接受西罗莫司治疗以达到 5 - 15 ng/mL 之间的目标谷浓度。 所有肿瘤都表现出对西罗莫司的客观反应。 一名中断西罗莫司治疗的患者经历了对恢复西罗莫司治疗有反应的肿瘤进展。 随后的依维莫司 III 期研究比较了 78 名接受依维莫司治疗的患者与 39 名接受安慰剂治疗的患者的反应。 依维莫司组 78 名患者中有 27 名 (35%) 的室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积减少至少 50%，而安慰剂组则没有（p<0.0001）。 不良事件大多为 1 级或 2 级，没有患者因不良事件而停止治疗。

将执行 mTOR 通路激活和对 mTOR 抑制剂敏感性的生物标志物，包括磷酸化 S6235/236、磷酸化 S6240/244、磷酸化 4EBP1、磷酸化 PRAS40 (pT246)、磷酸化 P70S6K 和 PTEN 表达。 尽管这些生物标志物在不同程度上与 mTOR 通路激活和对 mTOR 抑制剂的敏感性相关，但这些研究被认为是本临床试验背景下的探索性研究。