Everolimuusi lapsille, joilla on toistuva tai progressiivinen ependymooma

Ependymooma on lasten kolmanneksi yleisin keskushermoston kasvain, ja se muodostaa noin 10 % lapsuuden aivokasvaimista. Vaikka ennuste lapsille, joilla on äskettäin diagnosoitu täysin resekoitu ependimooma, on usein hyvä, lapset, joilla on epätäydellisesti leikattu kasvain, kärsivät usein toistuvista kasvaimen etenemisjaksoista ja kuolevat kasvaimensa seurauksena. Ennuste lapsille, joilla on uusiutuvia tai progressiivisia ependymoomoja, on erityisen synkkä, ja suurin osa lapsista, joilla on uusiutuva tai progressiivinen ependymooma, lopulta kuolee kasvaimeensa 8,7–24 kuukauden kuluessa. Kasvaimen uusiutumisen aikana hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Merchantin ja työtovereiden tuoreessa raportissa kuvattiin useita pitkäaikaisia ​​eloonjääneitä kasvaimen uusiutumisen jälkeen, kun heitä hoidettiin toisella sädehoitojaksolla.

Valitettavasti, vaikka kemoterapia osoittaa toisinaan kasvainten vastaista aktiivisuutta toistuvaa ependimoomaa vastaan, vasteet ovat harvoin kestäviä.12 Bouffetin ja työtovereiden äskettäisessä katsauksessa todettiin, että toistuvien ependymoomien kestävien vasteiden esiintyvyys kemoterapiaan oli pettymys ja rohkaisi arvioimaan uudelleen nykyistä kemoterapeuttista lähestymistapaa kallonsisäiseen ependymoomaan ja että tarvitaan tutkimuksia uusien biologisten kohteiden tunnistamiseksi tiedottaa tulevista kliinisistä tutkimuksista.

Everolimuusi on rapamysiinin uusi johdannainen. Se on ollut kliinisessä kehityksessä vuodesta 1996 immunosuppressanttina kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä. Everolimuusi on hyväksytty Euroopassa ja muilla maailmanlaajuisilla markkinoilla (tuotenimi: Certican®) sydämen- ja munuaisensiirtoon ja Yhdysvalloissa (tuotenimi: Zortress®) munuaisensiirron aiheuttaman elimen hylkimisreaktion ehkäisyyn. Everolimuusi kehitettiin onkologiassa nimellä Afinitor®, ja se hyväksyttiin edenneen munuaissolukarsinooman (RCC) hoitoon vuonna 2009. Vuonna 2010 Afinitor® sai Yhdysvaltojen (USA) hyväksynnän potilaille, joilla on subependymaalinen jättisoluastrosytooma (SEGA), joka liittyy tuberkuloosiskleroosiin (TS). Everolimuusi on saatavana myös Votubia®-nimellä Euroopan unionissa (EU) potilaille, joilla on TS:hen liittyvä SEGA. Afinitor® hyväksyttiin "progressiiviseen haiman neuroendokriiniseen kasvaimeen (PNET) potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus" vuonna 2011 useissa maissa, mukaan lukien Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Vuonna 2012 Afinitor® sai hyväksynnän postmenopausaalisten naisten hoitoon, joilla on edennyt hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä yhdessä eksemestaanin kanssa sen jälkeen, kun letrotsoli- tai anastrotsolihoito epäonnistui. Lisäksi vuonna 2012 Afinitor® sai hyväksynnän sellaisten aikuispotilaiden TSC-potilaiden hoitoon, joilla on välitöntä leikkausta vaatimaton munuaisangiomyolipoma.

Solu- ja molekyylitasolla everolimuusi toimii signaalinsiirron estäjänä. Se inhiboi selektiivisesti mTOR:ia (nisäkäskohde rapamysiiniä), avainproteiinikinaasia, joka säätelee solujen kasvua, lisääntymistä ja eloonjäämistä. mTOR-kinaasi aktivoituu pääasiassa fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasireitin (PI3-kinaasi) kautta AKT/PKB:n ja tuberkuloosiskleroosikompleksin (TSC1/2) kautta. Mutaatiot näissä komponenteissa tai PTEN:ssä, PI3-kinaasin negatiivisessa säätelijässä, voivat johtaa niiden säätelyhäiriöihin. Signalointireittien eri komponenttien epänormaali toiminta myötävaikuttaa useiden ihmisen syöpien patofysiologiaan. Erilaiset prekliiniset mallit ovat vahvistaneet tämän reitin roolin kasvaimen kehityksessä.

mTOR:n tärkeimmät tunnetut toiminnot ovat seuraavat:

• mTOR toimii mitogeenien, kasvutekijöiden sekä energia- ja ravinnetasojen anturina;
• Solusyklin etenemisen helpottaminen G1-S-vaiheesta sopivissa kasvuolosuhteissa;
• PI3K/mTOR-reitti itsessään on usein säätelemätön monissa ihmisen syövissä, ja onkogeeninen transformaatio voi herkistää kasvainsoluja mTOR-estäjille;
• PI3-kinaasimutaatioita on raportoitu primaarisessa kasvaimessa 10-20 %:ssa ihmisen kolorektaalisyövistä;16,17
• PTEN-proteiinin häviäminen joko geenideleetion tai funktionaalisen hiljentämisen (promoottorin hypermetylaatio) kautta on raportoitu noin 60 %:ssa ihmisen primäärisistä kolorektaalisyövistä;
• mTOR-reitti osallistuu pro-angiogeenisten tekijöiden (eli VEGF) tuotantoon ja endoteelisolujen kasvun ja proliferaation estämiseen;
• Inaktivoimalla eukaryoottisen aloitustekijän 4E:tä sitovia proteiineja ja aktivoimalla 40S ribosomaalisia S6-kinaaseja (eli p70S6K1), mTOR säätelee proteiinien translaatiota, mukaan lukien HIF-1-proteiinit. mTOR:n estämisen odotetaan johtavan HIF-1:n ilmentymisen vähenemiseen.

Everolimuusi estää useiden ihmisen kasvainsolulinjojen proliferaatiota in vitro, mukaan lukien solut, jotka ovat peräisin keuhkoista, rinnasta, eturauhasesta, paksusuolesta, melanoomasta ja glioblastoomasta. IC50-arvot vaihtelevat sub/matala nM - uM. Everolimuusi estää myös ihmisen napalaskimon endoteelisolujen (HUVECS) proliferaatiota in vitro, ja se on erityisen tehokas VEGF:n aiheuttamaa proliferaatiota vastaan, mikä viittaa siihen, että everolimuusi voi toimia myös antiangiogeenisena aineena. Everolimuusin antiangiogeeninen vaikutus vahvistettiin in vivo. Everolimuusi esti selektiivisesti VEGF-riippuvaista angiogeenistä vastetta hyvin siedetyillä annoksilla. Everolimuusilla hoidetuilla hiirillä, joilla oli primaarisia ja metastaattisia kasvaimia, verisuonten tiheys pieneni merkittävästi verrokkeihin verrattuna.

Everolimuusin potentiaali syövän vastaisena aineena osoitettiin jyrsijämalleissa. Everolimuusi on oraalisesti biologisesti hyödynnettävissä, ja se pysyy pidempään kasvainkudoksessa kuin plasmassa ihonalaisen hiiren ksenograftimallissa ja osoittaa suurta kasvaimen tunkeutumista rotan haimakasvainmallissa. Everolimuusin farmakokineettinen profiili osoittaa riittävän tuumorin tunkeutumisen, yli sen, mikä tarvitaan estämään Everolimuusille herkkiksi katsottujen endoteelisolujen ja kasvainsolulinjojen proliferaatio in vitro.

Päivittäin suun kautta annettu everolimuusi oli tehokas tuumorin kasvun estäjä hyvin siedetyillä annoksilla 11 erilaisessa hiiren ksenograftimallissa (mukaan lukien haima, paksusuolen, epidermoidi, keuhko ja melanooma) ja kahdessa syngeenisessä mallissa (rotan haima, hiiren ortotooppinen melanooma). Nämä mallit sisälsivät kasvainlinjoja, joita pidettiin herkkinä ja "suhteellisen vastustuskykyisinä" in vitro. Yleensä everolimuusi siedettiin paremmin hiiren ksenograftimalleissa kuin tavanomaiset sytotoksiset aineet (ts. doksorubisiini ja 5-fluorourasiili), vaikka sillä oli samanlainen kasvainten vastainen vaikutus. Lisäksi aktiivisuus angiogeneesin VEGF:llä kyllästetyssä ihonalaisen implantin mallissa ja everolimuusilla käsiteltyjen kasvainten (hiiren melanooma) vähentynyt vaskulaarisuus (verisuonitiheys) antoi todisteita angiogeneesin vaikutuksista in vivo.

Ei ole selvää, mitkä molekyylideterminantit ennustavat kasvainsolujen vastetta everolimuusille. Molekyylianalyysi on paljastanut, että suhteellinen herkkyys everolimuusille in vitro korreloi AKT/PKB-proteiinikinaasin ja S6-ribosomaalisen proteiinin fosforylaatioasteen (aktivaatioon) kanssa; joissakin tapauksissa (eli glioblastooma) on myös korrelaatio PTEN-tilan kanssa.

In vivo -tutkimukset, joissa tutkittiin everolimuusin kasvainten vastaista aktiivisuutta kokeellisissa eläinkasvainmalleissa, osoittivat, että everolimuusin monoterapia tyypillisesti hidasti kasvainsolujen kasvunopeutta sen sijaan, että se aiheutti regressioita. Nämä vaikutukset ilmenivät annosalueella 2,5–10 mg/kg suun kautta kerran vuorokaudessa.

Prekliinisissä malleissa everolimuusin antoon liittyy proteiinin fosforylaation väheneminen kohdeproteiineissa mTOR:n alavirtaan, erityisesti fosforyloituneessa S6:ssa ja fosforyloidussa 4EBP1:ssä, ja toisinaan fosforyloidun AKT:n, mTOR-signalointireitin ylävirtaan olevan proteiinin, lisääntymiseen.

Kaikki merkittävät haittatapahtumat, jotka havaittiin Everolimuusilla hiirillä, rotilla, apinoilla ja minisioilla tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa, olivat yhdenmukaisia ​​sen odotetun farmakologisen vaikutuksen kanssa antiproliferatiivisena ja immunosuppressanttina ja ainakin osittain palautuvat 2 tai 4 viikon toipumisjakson jälkeen. lukuun ottamatta muutoksia miesten lisääntymiselimissä, erityisesti kiveksissä.

Perustelut: Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida everolimuusin kasvainten vastaista aktiivisuutta lapsilla, joilla on uusiutuva tai progressiivinen ependymooma. Tämän tutkimuksen perusteet perustuvat sekä prekliinisiin että kliinisiin näkökohtiin. Toistuva tai progressiivinen ependymooma on parantumaton ja sillä on hyvin rajalliset hoitomahdollisuudet. Vuonna 2011 tutkijaryhmä julkaisi tapausraportin, jossa kuvattiin nuorella lapsella, jolla oli toistuva ependymooma neljän kemoterapian ja useiden sädehoitojaksojen jälkeen ja jolla oli objektiivinen ja pitkäkestoinen vaste sirolimuusille (Rapamune, Pfizer). Tällä potilaalla, jota oli hoidettu eri hoito-ohjelmilla 20 kuukauden ajan ilman vastetta, oli tämän jälkeen lähes täydellinen vaste sirolimuusille 18 kuukauden ajan. Myöhemmin toista lasta, jolla oli uusiutuva ependymooma, hoidettiin sirolimuusilla ja oraalisella etoposidilla, ja hänellä oli lähes täydellinen vaste 18 kuukauden ajan. Lisäksi immunohistokemialliset tutkimukset ovat paljastaneet, että 20 23:sta (87 %) lasten ependimoomista oli immunoreaktiivisia fosforyloidulle S6:lle, biomarkkerille, joka usein ennustaa vasteen mTOR-reittikohdennettuun hoitoon.

Olemassa olevat tiedot mTOR-estäjien kasvainten vastaisesta vaikutuksesta lasten keskuudessa ovat osoittaneet, että mTOR-estäjät ovat hyvin siedettyjä ja niillä on vaikutusta lasten aivokasvaimia vastaan. Esimerkiksi Franz et ai. raportoivat viidestä lapsesta, joilla oli mukula-skleroosikompleksi ja etenevät subependymaaliset jättisoluastrosytoomat ja joita hoidettiin sirolimuusilla saavuttaakseen tavoitepitoisuuden 5-15 ng/ml. Kaikki kasvaimet osoittivat objektiivisia vasteita sirolimuusille. Yksi potilas, joka keskeytti sirolimuusihoidon, koki kasvaimen etenemistä, joka reagoi sirolimuusihoidon jatkamiseen. Myöhemmässä vaiheessa III everolimuusitutkimuksessa verrattiin 78 everolimuusihoitoa saaneen potilaan vastetta 39 lumelääkettä saaneeseen potilaaseen. 27:llä 78:sta (35 %) everolimuusiryhmän potilaasta väheni subependymaalisten jättisolujen astrosytoomien tilavuus vähintään 50 % verrattuna lumeryhmässä ei yhtään (p < 0,0001). Haittatapahtumat olivat enimmäkseen asteen 1 tai 2, eikä yksikään potilas keskeyttänyt hoitoa haittatapahtumien vuoksi.

Biomarkkerit mTOR-reitin aktivaatiosta ja herkkyydestä mTOR-estäjille, mukaan lukien fosforyloitu S6235/236, fosforyloitu S6240/244, fosforyloitu 4EBP1, fosforyloitu PRAS40 (pT246), fosforyloitu, P70TENK ja P70TENK Vaikka nämä biomarkkerit ovat vaihtelevissa määrin korreloineet mTOR-reitin aktivaatioon ja herkkyyteen mTOR-estäjille, näitä tutkimuksia pidetään tämän kliinisen tutkimuksen yhteydessä tutkivina.