Эверолимус для детей с рецидивирующей или прогрессирующей эпендимомой

Эпендимома является третьим наиболее частым новообразованием центральной нервной системы у детей, на долю которого приходится около 10% опухолей головного мозга у детей. Хотя прогноз для детей с недавно диагностированными полностью резецированными эпендимомами часто благоприятный, дети с неполностью резецированными опухолями часто страдают повторными эпизодами опухолевой прогрессии и умирают в результате своей опухоли. Прогноз для детей с рецидивирующими или прогрессирующими эпендимомами особенно неутешителен, и большинство детей с рецидивирующими или прогрессирующими эпендимомами в конечном итоге умирают от опухоли в течение 8,7–24 месяцев. Во время рецидива опухоли терапевтические возможности ограничены. В недавнем отчете Мерчанта и его сотрудников описывается несколько долговременных выживших после рецидива опухоли при лечении вторым курсом лучевой терапии.

К сожалению, хотя химиотерапия иногда демонстрирует противоопухолевую активность против рецидивирующей эпендимомы, ответ редко бывает стойким.12 Действительно, в недавнем обзоре, проведенном Буффе и его коллегами, сделан вывод о том, что частота стойких ответов рецидивирующих эпендимом на химиотерапию неутешительна, и это побуждает к переоценке текущего химиотерапевтического подхода к внутричерепным эпендимомам и что необходимы исследования для выявления новых биологических мишеней для информировать будущие клинические испытания.

Эверолимус — новое производное рапамицина. Он находится в клинической разработке с 1996 года в качестве иммунодепрессанта при трансплантации паренхиматозных органов. Эверолимус одобрен в Европе и на других мировых рынках (торговое название: Сертикан®) для трансплантации сердца и почек, а также в США (торговое название: Зортресс®) для предотвращения отторжения органов после трансплантации почки. Эверолимус был разработан в онкологии под названием Афинитор® и был одобрен для лечения распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) в 2009 году. В 2010 г. препарат Афинитор® был одобрен в США для лечения пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), ассоциированной с туберозным склерозом (ТС). Эверолимус также доступен как Votubia® в Европейском союзе (ЕС) для пациентов с СЭГА, связанной с СТ. Afinitor® был одобрен для лечения «прогрессирующей нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (ПНЭО) у пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим заболеванием» в 2011 году в различных странах, включая США и Европу. В 2012 году Афинитор® получил одобрение для лечения женщин в постменопаузе с распространенным гормон-рецептор-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы в комбинации с экземестаном после неэффективности лечения летрозолом или анастрозолом. Кроме того, в 2012 г. препарат Афинитор® был одобрен для лечения взрослых пациентов с ТСХ, у которых имеется почечная ангиомиолипома, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

На клеточном и молекулярном уровне эверолимус действует как ингибитор передачи сигнала. Он избирательно ингибирует mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), ключевую протеинкиназу, которая регулирует рост, пролиферацию и выживание клеток. Киназа mTOR в основном активируется через фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3-киназу) через AKT/PKB и комплекс туберозного склероза (TSC1/2). Мутации в этих компонентах или в PTEN, негативном регуляторе PI3-киназы, могут приводить к их дисрегуляции. Аномальное функционирование различных компонентов сигнальных путей вносит вклад в патофизиологию многих видов рака человека. Различные доклинические модели подтвердили роль этого пути в развитии опухоли.

К основным известным функциям mTOR относятся следующие:

• mTOR функционирует как датчик митогенов, факторов роста и уровней энергии и питательных веществ;
• Облегчение перехода клеточного цикла от фазы G1-S в соответствующих условиях роста;
• Сам путь PI3K/mTOR часто нарушается при многих видах рака человека, и онкогенная трансформация может повышать чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам mTOR;
• Сообщалось о мутациях PI3-киназы в первичной опухоли в 10-20% случаев колоректального рака человека;16,17
• О потере белка PTEN либо в результате делеции гена, либо в результате функционального молчания (гиперметилирование промотора) сообщается примерно в 60% первичных колоректальных раков человека;
• Путь mTOR участвует в продукции проангиогенных факторов (например, VEGF) и ингибировании роста и пролиферации эндотелиальных клеток;
• Посредством инактивации белков, связывающих эукариотический фактор инициации 4E, и активации 40S рибосомных киназ S6 (т. е. p70S6K1) mTOR регулирует трансляцию белков, включая белки HIF-1. Ожидается, что ингибирование mTOR приведет к снижению экспрессии HIF-1.

Эверолимус ингибирует пролиферацию ряда линий опухолевых клеток человека in vitro, включая линии, происходящие из легких, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, меланомы и глиобластомы. IC50 варьируются от суб/низких нМ до мкМ. Эверолимус также ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVECS) in vitro с особой эффективностью в отношении VEGF-индуцированной пролиферации, что позволяет предположить, что эверолимус может также действовать как антиангиогенный агент. Антиангиогенная активность эверолимуса была подтверждена in vivo. Эверолимус избирательно ингибировал VEGF-зависимый ангиогенный ответ в хорошо переносимых дозах. У мышей с первичными и метастатическими опухолями, получавших эверолимус, наблюдалось значительное снижение плотности кровеносных сосудов по сравнению с контрольной группой.

Потенциал эверолимуса как противоракового агента был показан на моделях грызунов. Эверолимус является биодоступным при пероральном введении, дольше сохраняется в опухолевой ткани, чем в плазме, в модели подкожного ксенотрансплантата на мышах и демонстрирует высокую проникающую способность в опухоль на модели опухоли поджелудочной железы у крыс. Фармакокинетический профиль эверолимуса указывает на достаточное проникновение в опухоль, превышающее необходимое для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток и линий опухолевых клеток, которые считаются чувствительными к эверолимусу in vitro.

Эверолимус, вводимый перорально ежедневно, был мощным ингибитором роста опухоли в хорошо переносимых дозах в 11 различных моделях ксенотрансплантатов мышей (включая поджелудочную железу, ободочную кишку, эпидермоид, легкие и меланому) и двух сингенных моделях (крысиная поджелудочная железа, мышиная ортотопическая меланома). Эти модели включали линии опухолей, считавшиеся чувствительными и «относительно устойчивыми» in vitro. В целом, эверолимус лучше переносился в моделях ксенотрансплантата на мышах, чем стандартные цитотоксические агенты (т.е. доксорубицин и 5-фторурацил), обладая аналогичной противоопухолевой активностью. Кроме того, активность ангиогенеза в импрегнированных VEGF подкожных имплантатах и ​​сниженная васкуляризация (плотность сосудов) опухолей, обработанных эверолимусом (мышиная меланома), свидетельствовали об эффектах ангиогенеза in vivo.

Неясно, какие молекулярные детерминанты предсказывают реакцию опухолевых клеток на эверолимус. Молекулярный анализ показал, что относительная чувствительность к эверолимусу in vitro коррелирует со степенью фосфорилирования (активации) протеинкиназы AKT/PKB и рибосомного белка S6; в некоторых случаях (например, при глиобластоме) также имеется корреляция со статусом PTEN.

Исследования in vivo, изучающие противоопухолевую активность эверолимуса на экспериментальных моделях опухолей животных, показали, что монотерапия эверолимусом обычно снижает скорость роста опухолевых клеток, а не вызывает регрессию. Эти эффекты наблюдались в диапазоне доз от 2,5 мг до 10 мг/кг перорально один раз в день.

В доклинических моделях введение эверолимуса связано со снижением фосфорилирования белков-мишеней ниже mTOR, особенно фосфорилированного S6 и фосфорилирования 4EBP1, а иногда и с увеличением фосфорилирования AKT, белка выше сигнального пути mTOR.

Все значительные нежелательные явления, наблюдаемые в токсикологических исследованиях эверолимуса у мышей, крыс, обезьян и мини-свиней, соответствовали ожидаемому фармакологическому действию эверолимуса в качестве антипролиферативного и иммунодепрессивного средства и, по крайней мере, частично обратимы после 2- или 4-недельного восстановительного периода. за исключением изменений мужских репродуктивных органов, особенно яичек.

Обоснование: Целью данного исследования является оценка противоопухолевой активности эверолимуса у детей с рецидивирующей или прогрессирующей эпендимомой. Обоснование этого исследования основано как на доклинических, так и на клинических соображениях. Рецидивирующая или прогрессирующая эпендимома неизлечима и имеет очень ограниченные возможности лечения. В 2011 году исследовательская группа опубликовала отчет о маленьком ребенке с множественно рецидивирующей эпендимомой после 4 курсов химиотерапии и нескольких курсов лучевой терапии, у которого был объективный и длительный ответ на сиролимус (Rapamune, Pfizer). Этот пациент, которого лечили различными схемами в течение 20 месяцев без ответа, впоследствии имел почти полный ответ на сиролимус продолжительностью 18 месяцев. Впоследствии второго ребенка с рецидивирующей эпендимомой лечили сиролимусом и пероральным этопозидом, и у него был почти полный ответ продолжительностью 18 месяцев. Кроме того, иммуногистохимические исследования показали, что 20 из 23 (87%) детских эпендимом были иммунореактивными в отношении фосфорилированного S6, биомаркера, который часто предсказывает ответ на терапию, направленную на путь mTOR.

Существующие данные о противоопухолевой активности ингибиторов mTOR у детей показали, что ингибиторы mTOR хорошо переносятся и обладают активностью в отношении опухолей головного мозга у детей. Например, Франц и др. сообщили о пяти детях с комплексом туберозного склероза и прогрессирующей субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой, которых лечили сиролимусом для достижения целевых минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл. Все опухоли продемонстрировали объективный ответ на сиролимус. У одного пациента, прервавшего терапию сиролимусом, наблюдалось прогрессирование опухоли, которое ответило на возобновление терапии сиролимусом. В последующем исследовании III фазы эверолимуса сравнивались ответы 78 пациентов, получавших эверолимус, и 39 пациентов, получавших плацебо. У 27 из 78 (35%) пациентов в группе эверолимуса было не менее 50% уменьшения объема субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом по сравнению с ни одним в группе плацебо (p<0,0001). Нежелательные явления были в основном 1-й или 2-й степени, и ни один пациент не прекратил лечение из-за нежелательных явлений.

Будут определены биомаркеры активации пути mTOR и чувствительности к ингибиторам mTOR, включая фосфорилированный S6235/236, фосфорилированный S6240/244, фосфорилированный 4EBP1, фосфорилированный PRAS40 (pT246), фосфорилированный P70S6K и экспрессию PTEN. Хотя эти биомаркеры в разной степени коррелируют с активацией пути mTOR и чувствительностью к ингибиторам mTOR, эти исследования считаются поисковыми в контексте данного клинического испытания.