Everolimus für Kinder mit wiederkehrendem oder fortschreitendem Ependymom

Das Ependymom ist die dritthäufigste Neoplasie des zentralen Nervensystems bei Kindern und macht etwa 10 % der Hirntumoren im Kindesalter aus. Obwohl die Prognose für Kinder mit neu diagnostizierten vollständig resezierten Ependymomen oft gut ist, erleiden Kinder mit unvollständig resezierten Tumoren häufig wiederholte Episoden der Tumorprogression und sterben an den Folgen ihres Tumors. Die Prognose für Kinder mit rezidivierenden oder fortschreitenden Ependymomen ist besonders düster, und die Mehrheit der Kinder mit rezidivierenden oder fortschreitenden Ependymomen erliegt schließlich innerhalb von 8,7 bis 24 Monaten ihrem Tumor. Zum Zeitpunkt des Tumorrezidivs sind die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt. Ein kürzlich erschienener Bericht von Merchant und Mitarbeitern beschrieb mehrere Langzeitüberlebende nach einem Tumorrezidiv, wenn sie mit einer zweiten Strahlentherapie behandelt wurden.

Leider zeigt die Chemotherapie zwar gelegentlich Anti-Tumor-Aktivität gegen rezidivierende Ependymome, aber die Reaktionen sind selten dauerhaft.12 In der Tat kam eine kürzlich von Bouffet und Mitarbeitern durchgeführte Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass die Häufigkeit dauerhafter Reaktionen rezidivierender Ependymome auf eine Chemotherapie enttäuschend war, und ermutigte zu einer Neubewertung des aktuellen chemotherapeutischen Ansatzes für intrakranielle Ependymome, und dass Studien erforderlich sind, um neue biologische Angriffspunkte zu identifizieren zukünftige klinische Studien informieren.

Everolimus ist ein neuartiges Derivat von Rapamycin. Es befindet sich seit 1996 in der klinischen Entwicklung als Immunsuppressivum bei der Transplantation solider Organe. Everolimus ist in Europa und anderen globalen Märkten (Handelsname: Certican®) für Herz- und Nierentransplantationen und in den Vereinigten Staaten (Handelsname: Zortress®) für die Prävention der Organabstoßung nach Nierentransplantation zugelassen. Everolimus wurde in der Onkologie als Afinitor® entwickelt und 2009 für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom (RCC) zugelassen. Im Jahr 2010 erhielt Afinitor® in den Vereinigten Staaten (USA) die Zulassung für Patienten mit subependymalem Riesenzell-Astrozytom (SEGA) in Verbindung mit tuberöser Sklerose (TS). Everolimus ist in der Europäischen Union (EU) auch als Votubia® für Patienten mit SEGA in Verbindung mit TS erhältlich. Afinitor® wurde 2011 in verschiedenen Ländern, darunter den USA und Europa, für „progressiven neuroendokrinen Pankreastumor (PNET) bei Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung“ zugelassen. Im Jahr 2012 erhielt Afinitor® die Zulassung für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs in Kombination mit Exemestan nach Versagen einer Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol. Darüber hinaus erhielt Afinitor® 2012 die Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit TSC, die ein renales Angiomyolipom haben, das keiner sofortigen Operation bedarf.

Auf zellulärer und molekularer Ebene wirkt Everolimus als Signaltransduktionshemmer. Es hemmt selektiv mTOR (mammalian target of rapamycin), eine Schlüsselproteinkinase, die Zellwachstum, -proliferation und -überleben reguliert. Die mTOR-Kinase wird hauptsächlich über den Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-Kinase)-Weg durch AKT/PKB und den Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC1/2) aktiviert. Mutationen in diesen Komponenten oder in PTEN, einem negativen Regulator der PI3-Kinase, können zu ihrer Dysregulation führen. Eine abnormale Funktion verschiedener Komponenten der Signalwege trägt zur Pathophysiologie zahlreicher menschlicher Krebsarten bei. Verschiedene präklinische Modelle haben die Rolle dieses Weges bei der Tumorentwicklung bestätigt.

Zu den wichtigsten bekannten Funktionen von mTOR gehören die folgenden:

• mTOR fungiert als Sensor für Mitogene, Wachstumsfaktoren und Energie- und Nährstoffwerte;
• Erleichterung des Fortschreitens des Zellzyklus von der G1-S-Phase unter geeigneten Wachstumsbedingungen;
• Der PI3K/mTOR-Signalweg selbst ist bei vielen menschlichen Krebsarten häufig fehlreguliert, und die onkogene Transformation kann Tumorzellen für mTOR-Inhibitoren sensibilisieren;
• PI3-Kinase-Mutationen wurden im Primärtumor bei 10-20 % der menschlichen Darmkrebserkrankungen berichtet;16,17
• Der Verlust des PTEN-Proteins, entweder durch Gendeletion oder funktionelles Silencing (Promotor-Hypermethylierung), wird bei etwa 60 % der primären menschlichen Kolorektalkarzinome berichtet;
• Der mTOR-Weg ist an der Produktion von pro-angiogenetischen Faktoren (d. h. VEGF) und der Hemmung des Wachstums und der Proliferation von Endothelzellen beteiligt;
• Durch Inaktivierung des eukaryotischen Initiationsfaktors 4E-bindende Proteine ​​und Aktivierung der 40S-ribosomalen S6-Kinasen (d. h. p70S6K1) reguliert mTOR die Proteintranslation, einschließlich der HIF-1-Proteine. Es wird erwartet, dass die Hemmung von mTOR zu einer verringerten Expression von HIF-1 führt.

Everolimus hemmt die Proliferation einer Reihe menschlicher Tumorzelllinien in vitro, einschließlich Linien, die aus Lunge, Brust, Prostata, Dickdarm, Melanom und Glioblastom stammen. IC50-Werte reichen von sub/low nM bis µM. Everolimus hemmt auch die Proliferation von humanen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECS) in vitro, mit besonderer Wirksamkeit gegen VEGF-induzierte Proliferation, was darauf hindeutet, dass Everolimus auch als anti-angiogenes Mittel wirken könnte. Die antiangiogene Aktivität von Everolimus wurde in vivo bestätigt. Everolimus hemmte selektiv die VEGF-abhängige angiogene Reaktion bei gut verträglichen Dosen. Mäuse mit primären und metastatischen Tumoren, die mit Everolimus behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikante Verringerung der Blutgefäßdichte.

Das Potenzial von Everolimus als Antikrebsmittel wurde in Nagetiermodellen gezeigt. Everolimus ist oral bioverfügbar, verweilt länger im Tumorgewebe als im Plasma in einem subkutanen Maus-Xenotransplantat-Modell und zeigt eine hohe Tumorpenetration in einem Ratten-Pankreastumor-Modell. Das pharmakokinetische Profil von Everolimus weist auf eine ausreichende Tumorpenetration hin, die über die hinausgeht, die erforderlich ist, um die Proliferation von Endothelzellen und Tumorzelllinien zu hemmen, die in vitro als empfindlich gegenüber Everolimus gelten.

Täglich oral verabreichtes Everolimus war ein wirksamer Inhibitor des Tumorwachstums in gut verträglichen Dosen in 11 verschiedenen Maus-Xenotransplantatmodellen (einschließlich Pankreas-, Dickdarm-, Epidermoid-, Lungen- und Melanommodellen) und zwei syngenischen Modellen (Rattenpankreas-, orthotopes Maus-Melanom). Diese Modelle umfassten Tumorlinien, die in vitro als empfindlich und „relativ resistent“ angesehen wurden. Im Allgemeinen wurde Everolimus in Maus-Xenotransplantatmodellen besser vertragen als standardmäßige zytotoxische Wirkstoffe (d. h. Doxorubicin und 5-Fluorouracil), während es eine ähnliche Antitumoraktivität besaß. Darüber hinaus lieferte die Aktivität in einem VEGF-imprägnierten subkutanen Implantatmodell der Angiogenese und der reduzierten Vaskularität (Gefäßdichte) von Everolimus-behandelten Tumoren (murines Melanom) Hinweise auf In-vivo-Wirkungen der Angiogenese.

Es ist nicht klar, welche molekularen Determinanten das Ansprechen von Tumorzellen auf Everolimus vorhersagen. Die molekulare Analyse hat gezeigt, dass die relative Empfindlichkeit gegenüber Everolimus in vitro mit dem Grad der Phosphorylierung (Aktivierung) der AKT/PKB-Proteinkinase und des ribosomalen Proteins S6 korreliert; in einigen Fällen (z. B. Glioblastom) besteht auch eine Korrelation mit dem PTEN-Status.

In-vivo-Studien zur Untersuchung der Anti-Tumor-Aktivität von Everolimus in experimentellen Tiertumormodellen zeigten, dass eine Everolimus-Monotherapie typischerweise die Tumorzellwachstumsraten eher verringerte als Regressionen hervorzurufen. Diese Wirkungen traten im Dosisbereich von 2,5 mg bis 10 mg/kg einmal täglich oral auf.

In präklinischen Modellen ist die Verabreichung von Everolimus mit einer Verringerung der Proteinphosphorylierung in Zielproteinen stromabwärts von mTOR, insbesondere phosphoryliertem S6 und phosphoryliertem 4EBP1, und gelegentlich mit einem Anstieg von phosphoryliertem AKT, einem Protein stromaufwärts des mTOR-Signalwegs, verbunden.

Alle signifikanten unerwünschten Ereignisse, die in toxikologischen Studien mit Everolimus bei Mäusen, Ratten, Affen und Minischweinen beobachtet wurden, stimmten mit der erwarteten pharmakologischen Wirkung als antiproliferatives und immunsuppressives Mittel überein und waren zumindest teilweise nach einer 2- oder 4-wöchigen Erholungsphase reversibel mit Ausnahme der Veränderungen der männlichen Fortpflanzungsorgane, insbesondere der Hoden.

Begründung: Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Antitumoraktivität von Everolimus bei Kindern mit rezidivierendem oder fortschreitendem Ependymom. Die Begründung für diese Studie basiert sowohl auf vorklinischen als auch auf klinischen Überlegungen. Rezidivierendes oder fortschreitendes Ependymom ist unheilbar und hat nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Im Jahr 2011 veröffentlichte die Forschergruppe einen Fallbericht, in dem ein kleines Kind mit einem mehrfach rezidivierenden Ependymom nach 4 Chemotherapien und mehreren Strahlentherapien beschrieben wurde und das objektiv und lang anhaltend auf Sirolimus (Rapamune, Pfizer) ansprach. Dieser Patient, der über einen Zeitraum von 20 Monaten ohne Ansprechen mit verschiedenen Regimen behandelt worden war, zeigte anschließend eine nahezu vollständige Remission auf Sirolimus über eine Dauer von 18 Monaten. Anschließend wurde ein zweites Kind mit rezidivierendem Ependymom mit Sirolimus und oralem Etoposid behandelt und zeigte ein nahezu vollständiges Ansprechen von 18 Monaten Dauer. Darüber hinaus haben immunhistochemische Studien ergeben, dass 20 von 23 (87 %) pädiatrischen Ependymome immunreaktiv für phosphoryliertes S6 waren, einen Biomarker, der häufig das Ansprechen auf eine mTOR-Signalweg-gerichtete Therapie vorhersagt.

Vorhandene Daten zur Antitumoraktivität von mTOR-Inhibitoren bei Kindern haben gezeigt, dass mTOR-Inhibitoren gut vertragen werden und gegen pädiatrische Hirntumoren wirksam sind. Franz et al. berichteten über fünf Kinder mit Tuberöse-Sklerose-Komplex und progressiven subependymalen Riesenzell-Astrozytomen, die mit Sirolimus behandelt wurden, um Ziel-Talspiegel zwischen 5 und 15 ng/ml zu erreichen. Alle Tumoren zeigten objektive Reaktionen auf Sirolimus. Bei einem Patienten, der die Sirolimus-Therapie unterbrochen hatte, kam es zu einer Tumorprogression, die auf die Wiederaufnahme der Sirolimus-Therapie ansprach. In einer anschließenden Phase-III-Studie mit Everolimus wurde das Ansprechen von 78 mit Everolimus behandelten Patienten mit 39 mit Placebo behandelten Patienten verglichen. Bei 27 von 78 (35 %) Patienten in der Everolimus-Gruppe war das Volumen der subependymalen Riesenzell-Astrozytome um mindestens 50 % geringer als in der Placebo-Gruppe (p < 0,0001). Die Nebenwirkungen waren meistens Grad 1 oder 2 und kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Biomarker der Aktivierung des mTOR-Signalwegs und der Empfindlichkeit gegenüber mTOR-Inhibitoren, einschließlich phosphoryliertem S6235/236, phosphoryliertem S6240/244, phosphoryliertem 4EBP1, phosphoryliertem PRAS40 (pT246), phosphoryliertem P70S6K und PTEN-Expression, werden durchgeführt. Obwohl diese Biomarker in unterschiedlichem Maße mit der Aktivierung des mTOR-Signalwegs und der Empfindlichkeit gegenüber mTOR-Inhibitoren korreliert wurden, werden diese Studien im Kontext dieser klinischen Studie als explorativ angesehen.