Everolimus para crianças com ependimoma recorrente ou progressivo

O ependimoma é a terceira neoplasia do sistema nervoso central mais comum em crianças, correspondendo a aproximadamente 10% dos tumores cerebrais infantis. Embora o prognóstico para crianças com ependimomas completamente ressecados recém-diagnosticados geralmente seja bom, crianças com tumores ressecados incompletamente frequentemente sofrem episódios repetidos de progressão tumoral e morrem como resultado de seu tumor. O prognóstico para crianças com ependimomas recorrentes ou progressivos é especialmente sombrio e a maioria das crianças com ependimomas recorrentes ou progressivos eventualmente sucumbirá ao tumor dentro de 8,7 a 24 meses. No momento da recorrência do tumor, as opções terapêuticas são limitadas. Um relatório recente de Merchant e colegas de trabalho descreveu vários sobreviventes de longo prazo após a recorrência do tumor quando tratados com um segundo ciclo de radioterapia.

Infelizmente, embora a quimioterapia ocasionalmente demonstre atividade antitumoral contra ependimomas recorrentes, as respostas raramente são duradouras.12 De fato, uma revisão recente de Bouffet e colaboradores concluiu que a frequência de respostas duradouras de ependimomas recorrentes à quimioterapia foi decepcionante e encorajou uma reavaliação da abordagem quimioterapêutica atual para ependimomas intracranianos e que estudos são necessários para identificar novos alvos biológicos para informar futuros ensaios clínicos.

Everolimo é um novo derivado da rapamicina. Está em desenvolvimento clínico desde 1996 como imunossupressor em transplantes de órgãos sólidos. O everolimus é aprovado na Europa e em outros mercados globais (nome comercial: Certican®) para transplante cardíaco e renal e nos Estados Unidos (nome comercial: Zortress®) para a prevenção da rejeição de órgãos em transplantes renais. Everolimus foi desenvolvido em oncologia como Afinitor® e foi aprovado para carcinoma de células renais avançado (RCC) em 2009. Em 2010, o Afinitor® recebeu a aprovação dos Estados Unidos (EUA) para pacientes com astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) associado à esclerose tuberosa (ET). Everolimus também está disponível como Votubia® na União Europeia (UE) para pacientes com SEGA associada a TS. Afinitor® foi aprovado para "tumor neuroendócrino pancreático progressivo (PNET) em pacientes com doença irressecável, localmente avançada ou metastática" em 2011 em vários países, incluindo os EUA e a Europa. Em 2012, Afinitor® recebeu aprovação para o tratamento de mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama HER2-negativo, receptor hormonal positivo avançado em combinação com exemestano, após falha do tratamento com letrozol ou anastrozol. Além disso, em 2012, o Afinitor® recebeu aprovação para o tratamento de pacientes adultos com TSC com angiomiolipoma renal sem necessidade de cirurgia imediata.

A nível celular e molecular, Everolimo atua como um inibidor de transdução de sinal. Ele inibe seletivamente mTOR (alvo mamífero da rapamicina), uma proteína quinase chave que regula o crescimento celular, proliferação e sobrevivência. A mTOR quinase é ativada principalmente pela via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-quinase) através de AKT/PKB e do complexo da esclerose tuberosa (TSC1/2). Mutações nesses componentes ou no PTEN, um regulador negativo da PI3-quinase, podem resultar em sua desregulação. O funcionamento anormal de vários componentes das vias de sinalização contribui para a fisiopatologia de numerosos cânceres humanos. Vários modelos pré-clínicos confirmaram o papel desta via no desenvolvimento do tumor.

As principais funções conhecidas do mTOR incluem o seguinte:

• mTOR funciona como um sensor de mitógenos, fatores de crescimento e níveis de energia e nutrientes;
• Facilitar a progressão do ciclo celular da fase G1-S em condições de crescimento adequadas;
• A própria via PI3K/mTOR é frequentemente desregulada em muitos cânceres humanos, e a transformação oncogênica pode sensibilizar as células tumorais aos inibidores de mTOR;
• Mutações de PI3-quinase foram relatadas no tumor primário em 10-20% dos cânceres colorretais humanos;16,17
• A perda da proteína PTEN, seja por deleção do gene ou silenciamento funcional (hipermetilação do promotor), é relatada em aproximadamente 60% dos cânceres colorretais humanos primários;
• A via mTOR está envolvida na produção de fatores pró-angiogênicos (ou seja, VEGF) e inibição do crescimento e proliferação de células endoteliais;
• Através da inativação das proteínas de ligação do fator de iniciação eucariótica 4E e da ativação das quinases S6 ribossômicas 40S (ou seja, p70S6K1), mTOR regula a tradução de proteínas, incluindo as proteínas HIF-1. Espera-se que a inibição de mTOR leve à diminuição da expressão de HIF-1.

Everolimus inibe a proliferação de uma variedade de linhagens de células tumorais humanas in vitro, incluindo linhagens originárias de pulmão, mama, próstata, cólon, melanoma e glioblastoma. Os IC50s variam de sub/baixo nM a µM. Everolimus também inibe a proliferação de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECS) in vitro, com potência particular contra a proliferação induzida por VEGF, sugerindo que Everolimus também pode atuar como um agente antiangiogênico. A atividade antiangiogênica do Everolimo foi confirmada in vivo. Everolimo inibiu seletivamente a resposta angiogênica dependente de VEGF em doses bem toleradas. Camundongos com tumores primários e metastáticos tratados com Everolimus mostraram uma redução significativa na densidade dos vasos sanguíneos quando comparados aos controles.

O potencial do Everolimo como agente anticancerígeno foi demonstrado em modelos de roedores. O everolimus está biodisponível por via oral, permanecendo mais tempo no tecido tumoral do que no plasma em um modelo de xenoenxerto subcutâneo de camundongo e demonstrando alta penetração tumoral em um modelo de tumor pancreático de rato. O perfil farmacocinético de Everolimus indica penetração tumoral suficiente, acima do necessário para inibir a proliferação de células endoteliais e linhas de células tumorais consideradas sensíveis ao Everolimus in vitro.

O everolimo administrado oralmente diariamente foi um potente inibidor do crescimento tumoral, em doses bem toleradas, em 11 modelos diferentes de xenoenxertos de camundongos (incluindo pancreático, cólon, epidermóide, pulmão e melanoma) e dois modelos singênicos (pancreático de rato, melanoma ortotópico de camundongo). Esses modelos incluíram linhagens tumorais consideradas sensíveis e "relativamente resistentes" in vitro. Em geral, Everolimo foi melhor tolerado em modelos de xenoenxertos de camundongos do que agentes citotóxicos padrão (ou seja, doxorrubicina e 5-fluorouracil), embora possuísse atividade antitumoral semelhante. Além disso, a atividade em um modelo de implante subcutâneo impregnado com VEGF de angiogênese e vascularização reduzida (densidade de vasos) de tumores tratados com Everolimus (melanoma murino) forneceu evidências de efeitos in vivo da angiogênese.

Não está claro quais determinantes moleculares predizem a responsividade das células tumorais ao Everolimo. A análise molecular revelou que a sensibilidade relativa ao Everolimo in vitro se correlaciona com o grau de fosforilação (ativação) da proteína quinase AKT/PKB e da proteína ribossomal S6; em alguns casos (ou seja, glioblastoma) também há uma correlação com o status PTEN.

Estudos in vivo que investigaram a atividade antitumoral do Everolimo em modelos experimentais de tumores em animais mostraram que a monoterapia com Everolimo normalmente reduz as taxas de crescimento das células tumorais em vez de produzir regressões. Esses efeitos ocorreram dentro da faixa de dose de 2,5 mg a 10 mg/kg, por via oral uma vez ao dia.

Em modelos pré-clínicos, a administração de Everolimo está associada à redução da fosforilação de proteínas em proteínas-alvo a jusante de mTOR, notadamente S6 fosforilado e 4EBP1 fosforilado, e ocasionalmente a um aumento de AKT fosforilado, uma proteína a montante da via de sinalização mTOR.

Todos os eventos adversos significativos observados em estudos toxicológicos com Everolimo em camundongos, ratos, macacos e miniporcos foram consistentes com sua ação farmacológica antecipada como antiproliferativo e imunossupressor e, pelo menos em parte, reversíveis após um período de recuperação de 2 ou 4 semanas com com exceção das alterações nos órgãos reprodutores masculinos, principalmente nos testículos.

Justificativa: O objetivo deste estudo é avaliar a atividade antitumoral do everolimo em crianças com ependimoma recorrente ou progressivo. A justificativa para este estudo é baseada em considerações pré-clínicas e clínicas. O ependimoma recorrente ou progressivo é incurável e tem opções de tratamento muito limitadas. Em 2011, o grupo de investigadores publicou um relato de caso descrevendo uma criança pequena com um ependimoma recorrente múltiplo após 4 regimes de quimioterapia e vários cursos de radioterapia e que teve uma resposta objetiva e duradoura ao sirolimus (Rapamune, Pfizer). Este paciente, que havia sido tratado com vários regimes durante um período de 20 meses sem resposta, posteriormente teve uma resposta quase completa ao sirolimus de 18 meses de duração. Posteriormente, uma segunda criança com ependimoma recorrente foi tratada com sirolimus e etoposido oral e teve uma resposta quase completa de 18 meses de duração. Além disso, estudos de imuno-histoquímica revelaram que 20 de 23 (87%) ependimomas pediátricos eram imunorreativos para S6 fosforilado, um biomarcador que frequentemente prediz a resposta à terapia direcionada à via mTOR.

Os dados existentes sobre a atividade antitumoral dos inibidores de mTOR entre crianças demonstraram que os inibidores de mTOR são bem tolerados e têm atividade contra tumores cerebrais pediátricos. Por exemplo, Franz et al. relataram cinco crianças com complexo de esclerose tuberosa e astrocitomas subependimários progressivos de células gigantes que foram tratados com sirolimus para atingir concentrações mínimas alvo entre 5 - 15 ng/mL. Todos os tumores demonstraram respostas objetivas ao sirolimus. Um paciente que interrompeu a terapia com sirolimus apresentou progressão do tumor que respondeu à retomada da terapia com sirolimus. Um estudo subseqüente de fase III de everolimus comparou as respostas de 78 pacientes tratados com everolimus versus 39 pacientes tratados com placebo. 27 de 78 (35%) pacientes no grupo everolimo tiveram pelo menos 50% de redução no volume de astrocitomas subependimários de células gigantes versus nenhum no grupo placebo (p<0,0001). Os eventos adversos foram principalmente de grau 1 ou 2 e nenhum paciente descontinuou o tratamento devido a eventos adversos.

Serão realizados biomarcadores de ativação da via mTOR e sensibilidade a inibidores mTOR, incluindo S6235/236 fosforilado, S6240/244 fosforilado, 4EBP1 fosforilado, PRAS40 fosforilado (pT246), P70S6K fosforilado e expressão de PTEN. Embora esses biomarcadores tenham, em graus variados, sido correlacionados com a ativação da via mTOR e a sensibilidade aos inibidores mTOR, esses estudos são considerados exploratórios no contexto deste ensaio clínico.