Everolimus para niños con ependimoma recurrente o progresivo

El ependimoma es la tercera neoplasia más común del sistema nervioso central en los niños y representa aproximadamente el 10 % de los tumores cerebrales infantiles. Aunque el pronóstico para los niños con ependimomas resecados por completo recientemente diagnosticados suele ser bueno, los niños con tumores resecados de forma incompleta a menudo sufren episodios repetidos de progresión del tumor y mueren como resultado de su tumor. El pronóstico para los niños con ependimomas recurrentes o progresivos es especialmente sombrío y la mayoría de los niños con ependimomas recurrentes o progresivos finalmente sucumbirán a su tumor dentro de los 8,7 a 24 meses. En el momento de la recurrencia del tumor, las opciones terapéuticas son limitadas. Un informe reciente de Merchant y colaboradores describió varios sobrevivientes a largo plazo después de la recurrencia del tumor cuando se los trató con un segundo curso de radioterapia.

Desafortunadamente, aunque la quimioterapia ocasionalmente demuestra actividad antitumoral contra el ependimoma recurrente, las respuestas rara vez son duraderas.12 De hecho, una revisión reciente realizada por Bouffet y colaboradores concluyó que la frecuencia de las respuestas duraderas de los ependimomas recurrentes a la quimioterapia fue decepcionante y alentó una reevaluación del enfoque quimioterapéutico actual para el ependimoma intracraneal y que se necesitan estudios para identificar nuevos objetivos biológicos para informar futuros ensayos clínicos.

Everolimus es un nuevo derivado de la rapamicina. Ha estado en desarrollo clínico desde 1996 como inmunosupresor en el trasplante de órganos sólidos. Everolimus está aprobado en Europa y otros mercados globales (nombre comercial: Certican®) para trasplante cardíaco y renal, y en los Estados Unidos (nombre comercial: Zortress®) para la prevención del rechazo de órganos en trasplantes de riñón. Everolimus se desarrolló en oncología como Afinitor® y se aprobó para el carcinoma de células renales (CCR) avanzado en 2009. En 2010, Afinitor® recibió la aprobación en los Estados Unidos (EE. UU.) para pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (TS). Everolimus también está disponible como Votubia® en la Unión Europea (UE) para pacientes con SEGA asociada con ST. Afinitor® fue aprobado para el "tumor neuroendocrino pancreático progresivo (PNET) en pacientes con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica" en 2011 en varios países, incluidos EE. UU. y Europa. En 2012, Afinitor® recibió la aprobación para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo en combinación con exemestano, después del fracaso del tratamiento con letrozol o anastrozol. Además, en 2012, Afinitor® recibió la aprobación para el tratamiento de pacientes adultos con CET que tienen angiomiolipoma renal que no requieren cirugía inmediata.

A nivel celular y molecular, Everolimus actúa como un inhibidor de la transducción de señales. Inhibe selectivamente mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos), una proteína quinasa clave que regula el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. La quinasa mTOR se activa principalmente a través de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-quinasa) a través de AKT/PKB y el complejo de esclerosis tuberosa (TSC1/2). Las mutaciones en estos componentes o en PTEN, un regulador negativo de la PI3-quinasa, pueden provocar su desregulación. El funcionamiento anormal de varios componentes de las vías de señalización contribuye a la fisiopatología de numerosos cánceres humanos. Varios modelos preclínicos han confirmado el papel de esta vía en el desarrollo tumoral.

Las principales funciones conocidas de mTOR incluyen las siguientes:

• mTOR funciona como un sensor de mitógenos, factores de crecimiento y niveles de energía y nutrientes;
• Facilitar la progresión del ciclo celular desde la fase G1-S en condiciones de crecimiento apropiadas;
• La vía PI3K/mTOR en sí está desregulada con frecuencia en muchos cánceres humanos y la transformación oncogénica puede sensibilizar a las células tumorales a los inhibidores de mTOR;
• Se han informado mutaciones de PI3-quinasa en el tumor primario en el 10-20% de los cánceres colorrectales humanos;16,17
• La pérdida de la proteína PTEN, ya sea a través de la eliminación del gen o del silenciamiento funcional (hipermetilación del promotor), se informa en aproximadamente el 60 % de los cánceres colorrectales humanos primarios;
• La vía mTOR está involucrada en la producción de factores proangiogénicos (es decir, VEGF) y la inhibición del crecimiento y la proliferación de células endoteliales;
• A través de la inactivación de las proteínas de unión del factor de iniciación eucariota 4E y la activación de las quinasas S6 ribosomales 40S (es decir, p70S6K1), mTOR regula la traducción de proteínas, incluidas las proteínas HIF-1. Se espera que la inhibición de mTOR conduzca a una disminución de la expresión de HIF-1.

Everolimus inhibe la proliferación de una variedad de líneas de células tumorales humanas in vitro, incluidas las líneas que se originan en el pulmón, la mama, la próstata, el colon, el melanoma y el glioblastoma. Los IC50 van desde sub/bajo nM hasta µM. Everolimus también inhibe la proliferación de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVECS) in vitro, con una potencia particular contra la proliferación inducida por VEGF, lo que sugiere que everolimus también puede actuar como agente antiangiogénico. La actividad antiangiogénica de everolimus se confirmó in vivo. Everolimus inhibió selectivamente la respuesta angiogénica dependiente de VEGF a dosis bien toleradas. Los ratones con tumores primarios y metastásicos tratados con everolimus mostraron una reducción significativa en la densidad de los vasos sanguíneos en comparación con los controles.

El potencial de everolimus como agente anticancerígeno se demostró en modelos de roedores. Everolimus es biodisponible por vía oral, reside más tiempo en el tejido tumoral que en el plasma en un modelo de xenoinjerto subcutáneo de ratón y demuestra una alta penetración tumoral en un modelo de tumor pancreático en rata. El perfil farmacocinético de everolimus indica una penetración tumoral suficiente, superior a la necesaria para inhibir la proliferación de células endoteliales y líneas de células tumorales consideradas sensibles a everolimus in vitro.

Everolimus administrado diariamente por vía oral fue un potente inhibidor del crecimiento tumoral, en dosis bien toleradas, en 11 modelos diferentes de xenoinjerto de ratón (incluidos los de páncreas, colon, epidermoide, pulmón y melanoma) y dos modelos singénicos (páncreas de rata, melanoma ortotópico de ratón). Estos modelos incluían líneas tumorales consideradas sensibles y "relativamente resistentes" in vitro. En general, everolimus fue mejor tolerado en modelos de xenoinjerto de ratón que los agentes citotóxicos estándar (es decir, doxorrubicina y 5-fluorouracilo), aunque poseía una actividad antitumoral similar. Además, la actividad en un modelo de implante subcutáneo impregnado con VEGF de angiogénesis y vascularidad reducida (densidad de los vasos) de tumores tratados con everolimus (melanoma murino) proporcionó evidencia de los efectos in vivo de la angiogénesis.

No está claro qué determinantes moleculares predicen la capacidad de respuesta de las células tumorales a everolimus. El análisis molecular ha revelado que la sensibilidad relativa a everolimus in vitro se correlaciona con el grado de fosforilación (activación) de la proteína quinasa AKT/PKB y la proteína ribosomal S6; en algunos casos (es decir, glioblastoma) también existe una correlación con el estado de PTEN.

Los estudios in vivo que investigaron la actividad antitumoral de everolimus en modelos experimentales de tumores animales demostraron que la monoterapia con everolimus normalmente reducía las tasas de crecimiento de las células tumorales en lugar de producir regresiones. Estos efectos ocurrieron dentro del rango de dosis de 2,5 mg a 10 mg/kg, por vía oral una vez al día.

En modelos preclínicos, la administración de everolimus se asocia con una reducción de la fosforilación de proteínas en proteínas diana aguas abajo de mTOR, en particular S6 fosforilada y 4EBP1 fosforilada, y ocasionalmente con un aumento de AKT fosforilada, una proteína aguas arriba de la vía de señalización de mTOR.

Todos los eventos adversos significativos observados en los estudios de toxicología con everolimus en ratones, ratas, monos y cerdos enanos fueron consistentes con su acción farmacológica anticipada como antiproliferativo e inmunosupresor y al menos en parte reversible después de un período de recuperación de 2 o 4 semanas con a excepción de los cambios en los órganos reproductores masculinos, sobre todo los testículos.

Justificación: El propósito de este estudio es evaluar la actividad antitumoral de everolimus entre niños con ependimoma recurrente o progresivo. La justificación de este estudio se basa en consideraciones preclínicas y clínicas. El ependimoma recurrente o progresivo es incurable y tiene opciones de tratamiento muy limitadas. En 2011, el grupo de investigadores publicó un informe de caso que describía a un niño pequeño con un ependimoma recurrente múltiple después de 4 regímenes de quimioterapia y varios cursos de radioterapia y que tuvo una respuesta objetiva y duradera al sirolimus (Rapamune, Pfizer). Este paciente, que había sido tratado con varios regímenes durante un lapso de 20 meses sin respuesta, posteriormente tuvo una respuesta casi completa al sirolimus de 18 meses de duración. Posteriormente, un segundo niño con un ependimoma recurrente fue tratado con sirolimus y etopósido oral y tuvo una respuesta casi completa de 18 meses de duración. Además, los estudios de inmunohistoquímica han revelado que 20 de 23 (87%) ependimomas pediátricos fueron inmunorreactivos para S6 fosforilado, un biomarcador que a menudo predice la respuesta a la terapia dirigida a la vía mTOR.

Los datos existentes sobre la actividad antitumoral de los inhibidores de mTOR en niños han demostrado que los inhibidores de mTOR se toleran bien y tienen actividad contra los tumores cerebrales pediátricos. Por ejemplo, Franz et al. informaron cinco niños con complejo de esclerosis tuberosa y astrocitomas de células gigantes subependimales progresivos que fueron tratados con sirolimus para lograr concentraciones mínimas deseadas entre 5 y 15 ng/mL. Todos los tumores demostraron respuestas objetivas al sirolimus. Un paciente que interrumpió la terapia con sirolimus experimentó una progresión del tumor que respondió a la reanudación de la terapia con sirolimus. Un estudio de fase III posterior de everolimus comparó las respuestas de 78 pacientes tratados con everolimus frente a 39 pacientes tratados con placebo. 27 de 78 (35 %) pacientes en el grupo de everolimus tuvieron una reducción de al menos 50 % en el volumen de astrocitomas de células gigantes subependimales versus ninguno en el grupo de placebo (p<0.0001). Los eventos adversos fueron en su mayoría de grado 1 o 2 y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a los eventos adversos.

Se evaluarán los biomarcadores de la activación de la vía mTOR y la sensibilidad a los inhibidores de mTOR, incluidos S6235/236 fosforilado, S6240/244 fosforilado, 4EBP1 fosforilado, PRAS40 fosforilado (pT246), P70S6K fosforilado y expresión de PTEN. Aunque estos biomarcadores se han correlacionado, en diversos grados, con la activación de la vía mTOR y la sensibilidad a los inhibidores de mTOR, estos estudios se consideran exploratorios en el contexto de este ensayo clínico.