일배체 동종 줄기세포 이식에서 GVHD 예방으로서의 초저용량 IL-2 요법
배경:
- 부분적으로 일치하는 기증자로부터의 줄기 세포 이식은 이식편대숙주병(GVHD)으로 이어질 수 있습니다. 연구자들은 이러한 이식을 개선하는 방법을 알고 싶어합니다.
목적:
- 부분적으로 일치하는 이식 후 매우 낮은 용량의 인터루킨-2가 GVHD를 예방하는지 확인합니다.
적임:
- 수혜자: 18세 65세, 특정 골수 또는 림프계 질환이 있고 부분 조직 일치가 가능한 가족 구성원.
- 기증자: 18세 80세.
설계:
- 수혜자는 병력, 신체 검사 및 혈액 및 조직 결속을 포함한 많은 검사를 통해 선별됩니다.
- 기증자는 병력, 신체 검사, 혈액 검사 및 조직 유형 검사를 통해 선별됩니다.
- 수혜자는 3 6주 동안 병원에 입원하게 됩니다.
- 모든 참가자는 성분채집술을 받게 됩니다. 혈액은 한쪽 팔에서 뽑아 백혈구를 수집하는 기계를 통과한 다음 다른 쪽 팔로 돌아갑니다.
- 받는 사람은 다음을 갖게 됩니다.
- 정맥 주사(IV) 라인은 피부 아래에서 목 정맥으로 삽입되어 이식 및 회복 기간 동안 유지됩니다. 그들은 또한 면역 세포를 수집하기 위해 삽입된 카테터를 가질 수 있습니다.
- 바늘로 채취한 골수 샘플. 그들은 이식 후 3 개를 더 갖게 될 것입니다.
- 기부자는 다음을 갖게 됩니다.
- Filgrastim은 5-6일 동안 하루에 한 번 주입됩니다.
- 또 다른 성분채집술로 수집한 줄기세포와 면역세포.
- 받는 사람은 다음을 얻습니다.
- 기계 앞에 앉아 30분 동안 방사선을 8번 맞았습니다.
- 이식일 6일 전에 IV로 면역 세포를 기증합니다.
- IV에 의한 화학 요법 약물.
<TAB><TAB>- 이식 당일 IV로 줄기 세포를 기증합니다.
- 이식 후 수혜자는 약 12주 동안 매일 1회 매우 낮은 용량의 인터루킨-2를 자가 주사합니다.
- 이식 전후에 수혜자는 면역 체계를 억제하는 약과 감염을 예방하기 위한 항생제를 투여받습니다.
- 수혜자는 이식 후 3-6개월 동안 NIH 근처에 머물러야 합니다.
- 모든 수혜자와 기부자는 3년 동안 후속 조치를 받게 됩니다.
연구 개요
상태
상세 설명
동종 줄기 세포 이식(allo-SCT)이 많은 혈액 악성 종양에 대한 치료 옵션이지만 모두 적합한 기증자가 있는 것은 아닙니다. 일배체 말초 혈액 줄기 세포 이식(haplo-SCT)은 재발 또는 감염을 치료하거나 예방하기 위해 림프구 주입을 생성하기 위한 즉각적인 가용성, 더 높은 줄기 세포 용량 및 반복적인 세포 수집 가능성의 이점이 있습니다. 그러나 haplo-SCT는 심각한 이식편대숙주병(GVHD) 또는 수용자에 의한 이식 거부로 양방향 거부의 위험이 있습니다. 따라서 haplo-SCT의 결과를 최적화하기 위한 새로운 전략을 개발하는 것이 중요합니다. 면역 체계를 조절하고 이식 조작 및/또는 입양 면역 요법의 기회를 허용하는 개념을 통합하는 haplo-SCT를 설계하면 치료 결과를 향상시킬 수 있습니다. 이를 달성하기 위해 우리는 먼저 GVHD 예방법으로서 초저용량 인터루킨 2(ULD IL-2)의 면역 조절 효과를 연구하는 데 관심이 있습니다.
이것은 혈액 악성 종양 환자를 위한 일배체 동종이계 줄기 세포 이식에서 GVHD 예방으로서 ULD IL-2의 안전성과 타당성을 결정하기 위한 조사관이 시작한 파일럿 연구입니다. GVHD는 이전에 낮은 수의 순환 CD4+ CD25+FOXP3+ 조절 T 세포(T(regs))와 관련이 있었기 때문에 T(regs)의 입양 전이를 통해 생체 외에서 또는 면역 조절을 사용하여 생체 내에서 T(regs)를 증가시키는 연구 노력 IL-2와 같은 약제는 GVHD 발생률 감소에 대한 가능성을 보여주었습니다.
이 연구의 주요 목적은 안전성과 타당성을 평가하는 것입니다. 2차 목표는 급성 및 만성 GVHD, 생착, 전체 생존, 이식 관련 사망률 및 재발의 발생률을 결정하는 것입니다.
우리는 Grosso 등이 개발한 2단계 haplo-SCT 방법을 채택할 것입니다. 우리의 GVHD 예방 방법을 연구하기 위해 al1. 이식편의 림프구 부분과 골수 부분이 T 세포를 제어하고 최적화하기 위해 별도의 두 단계로 제공되는 이 2단계 접근 방식은 이미 혈액 악성 종양 및 Jefferson University Hospital(PA, USA)에서 이 프로토콜에 따라 환자를 계속 치료하고 있습니다. 추가적인 GVHD 예방법으로 T(regs)를 증가시키기 위해 ULD IL-2와 상승적으로 작용할 수 있는 이전에 확립된 GVHD 예방법인 시롤리무스를 사용할 것입니다.
일배체 기증자는 G-CSF에 의해 동원되고 Miltenyi CD34+ 선택 후 림프구 및 CD34+ 줄기 세포 제품을 수집하기 위해 하나의 성분채집술을 받게 됩니다. 제품은 이식 시점까지 냉동 보존됩니다. 수혜자는 -10일에서 -6일 사이에 플루다라빈과 전신 방사선 조사(TBI)의 골수 절제 컨디셔닝 요법을 받게 됩니다. TBI의 마지막 분획 후 기증자 림프구 주입(DLI) 제품(2 x 10(8) CD3+/kg)이 제공됩니다. Cyclophosphamide는 -3일과 -2일에 제공되고 CD 34+ 선택 기증자 줄기 세포 제품은 0일에 주입됩니다. Sirolimus는 -1일부터 +60일까지 시작됩니다. ULD-IL2(100,000 IU/m2)는 +1일을 시작으로 12주 동안 매일 피하 투여합니다.
이 연구는 14명의 수혜자(연령 18세 이상 - 75세 이하, 교체 시 최대 20명 수혜자 증가 계획)를 평가할 예정입니다. 사용 가능. 안전성은 치료 관련 심각한 부작용 비율(TRSAE)을 기반으로 독성에 대한 중지 규칙으로 지속적으로 모니터링됩니다. 안전성 모니터링은 이식 후 최소 114일까지 계속되며 부작용을 경험한 수용자는 독성이 해결되거나 안정화될 때까지 모니터링됩니다. 중지 규칙은 ULD IL-2에 대한 안전성 모니터링 기간 동안 비재발 사망률 및 스테로이드 불응성 GVHD로 정의됩니다. 수혜자는 최대 1년 동안 급성 및 만성 GVHD의 발생률, 생착, 전체 생존, 이식 관련 사망률 및 재발을 평가할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준 수령인:
- 18-70세 포함
- Haploidentical 기증자 사용 가능
동종 줄기 세포 이식에 대한 표준 적응증을 충족하는 다음 혈액학적 상태 중 하나:
- 만성 골수성 백혈병(CML): 만성기에서 21세 미만의 피험자 또는 이마티닙 치료에 실패했거나 이마티닙에 대한 내약성이 없는 만성기의 18-65세 피험자 또는 가속기 또는 돌풍 형질전환의 18-65세 피험자. 또는
- 급성 림프구성 백혈병(ALL): 다음 범주 중 하나: 표준 위험을 포함한 성인 ALL. 모든 2차 또는 후속 관해, 1차 유도 실패, 부분적으로 반응하거나 치료되지 않은 재발. 또는
- 급성 골수성 백혈병(AML): 1차 관해의 AML - 좋은 위험 핵형을 가진 AML 제외: AML M3(t15; 17), AML M4Eo(inv 16), c-kit 돌연변이되지 않은 AML t(8; 21). 모든 AML은 2차 또는 후속 관해, 1차 유도 실패 및 내성 재발. 또는
- 골수형성이상증후군(MDS): 다음 범주 중 하나 - 수혈 의존성이 있는 불응성 빈혈, ANC<500/(Micro)L의 불응성 빈혈, 과도한 모세포가 있는 불응성 빈혈, 급성 백혈병으로의 전환, 만성 골수단구성 백혈병, 비정형 MDS/골수증식성 증후군. 또는
- 비정형(Ph-음성) 만성 골수성 및 호중구 백혈병, 진행성 골수 섬유증 및 진성적혈구증가증, 급성 백혈병으로 전환되거나 진행성 수혈 요건 또는 범혈구감소증이 있는 본태성 혈소판증가증을 포함한 골수증식성 장애. 또는
- 맨틀 세포 림프종을 포함하는 비호지킨 림프종 재발성 또는 치료 표준 치료에 불응성. 또는
- 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 치료 표준 치료 후 무반응 또는 재발. 또는
- 자가 이식 후 호지킨 림프종 재발. 또는
조혈 줄기 세포 이식이 수행되고 지속적인 완화를 제공하거나 치유 가능성이 있는 유일한 옵션인 기타 희귀 혈액 악성 종양.
- 특히 골수, 간, 비장 및 폐와 같은 기관을 포함하는 화학요법 내성 다계통 랑게르한스 세포 조직구증(MSLCH)
- 첫 번째 CR(CR1)의 공격적인 전신 비만세포증 및 비만세포 백혈병(MCL)
- 이마티닙 치료에 실패한 과호산구성 증후군 또는 FIP1L1-PDGFRa 음성 환자로서 말단 기관 기능 장애가 발생한 환자
- 최초 진단 시 성인 T 세포 백혈병/림프종
- 난치성 또는 파종성 비강형 림프절외 NK/T 림프종 또는 공격성 자연 살해 세포 백혈병/림프종
- 2~3개의 초기 치료 실패 후 균상 식육종 및 S(SqrRoot)(Copyright)zary 증후군
- 최초 진단 시 원발성 또는 재발성 불응성 혈관면역모세포성 T 세포 림프종
- 첫 진단 시 간비장 T 세포 림프종(감마/델타 T 세포 림프종)
- 첫 진단 시 T세포 전림프구성 백혈병
- 첫 진단 시 피하 지방층염 T 세포 림프종
- 첫 진단 시 조혈종양(모세포 자연 살해 세포 림프종 또는 모세포 형질세포양 수지상 세포 종양)
- 연구의 조사 특성을 이해하고 정보에 입각한 동의를 제공하는 능력.
제외 기준 수령인(다음 중 하나):
- HLA 동일 (6/6) 관련 또는 (8/8 대립유전자 수준 일치) 비관련 기증자가 이식 평가 시 이용 가능하고 쉽게 접근 가능
- 주요 예상 질병 또는 이식 생존과 양립할 수 없는 장기 부전
- 중증의 정신 질환 또는 이식 치료에 순응할 가능성이 낮고 정보에 입각한 동의가 불가능할 정도로 심각한 정신 장애.
- 가임기 여성에 대한 양성 임신 검사
다음을 포함한 IL-2 투여 금기:
- IL-2에 대한 과민증
- 지속적인 심실성 빈맥(>5박자)
- 통제되지 않거나 관리에 반응하지 않는 심장 부정맥
- 협심증 또는 심근 경색과 일치하는 ECG 변화를 동반한 흉통
- 심장 압전
- >72시간 동안 삽관
- 투석이 필요한 신부전 >72시간
- 48시간 이상 지속되는 혼수 또는 독성 정신병
- 반복적이거나 통제하기 어려운 발작
- 활성 장 허혈 또는 천공
- 수술이 필요한 활동성 위장관 출혈
- Hb 및 환기에 대해 조정된 DLCO < 50% 예측
- 좌심실 박출률 < 40%(ECHO 평가) 또는 < 30%(MUGA 평가)
- AST/SGOT > 5배 ULN
- 총 빌리루빈 > ULN의 3배
- 예상 사구체여과율 <60ml/분(국립보건원의 임상 연구 센터에서 일상적으로 사용되는 공식인 CKD-EPI로 계산). 경계선 추정 사구체여과율의 경우 보다 정확한 추정을 위해 CKD-EPI 크레아티닌-시스타틴 C 공식을 사용합니다.)
- 사전 동종 줄기 세포 이식
포함 기준 기증자:
- 수혜자와 1개의 일배체형을 공유하는 관련 기증자
- 연령 18세 이상 80세 이하
- 연구의 조사 특성을 이해하고 정보에 입각한 동의를 제공하는 능력.
제외 기준 기부자(다음 중 하나):
- 혈구수 이상, 뇌졸중 병력, 조절되지 않는 고혈압 등으로 G-CSF 투여 부적합 및 성분채집술 시행
- HbSS, HbAS, HbSC를 포함한 겸상적혈구병증
- HIV, 활동성 B형 간염(HBV), C형 간염(HCV) 또는 인간 T 세포 림프친화성 바이러스(HTLV-I/II) 양성인 기증자
- 심각한 정신 질환. BMT 치료에 순응할 가능성이 낮고 정보에 입각한 동의가 불가능할 정도로 심각한 정신 장애.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 1
피험자는 CD34 선별 줄기 세포에 이어 고정 용량 ULG IL-2(100,000 IU/m2)를 12주 동안 피하 투여하고 +60일까지 시롤리무스를 투여받게 됩니다.
|
줄기 세포는 이식 전에 CliniMACS 시스템으로 선택됩니다.
재구성 및 희석 시 IV 주입에 적합한 멸균, 백색 내지 회백색, 무방부제, 동결건조 분말
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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GVHD 예방으로서 ULD IL-2의 안전성
기간: 4개월
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이 연구의 1차 종점은 일배체 이식에서 GVHD 예방으로서 ULD IL-2의 안전성을 평가하는 것입니다.
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4개월
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Grosso D, Carabasi M, Filicko-O'Hara J, Kasner M, Wagner JL, Colombe B, Cornett Farley P, O'Hara W, Flomenberg P, Werner-Wasik M, Brunner J, Mookerjee B, Hyslop T, Weiss M, Flomenberg N. A 2-step approach to myeloablative haploidentical stem cell transplantation: a phase 1/2 trial performed with optimized T-cell dosing. Blood. 2011 Oct 27;118(17):4732-9. doi: 10.1182/blood-2011-07-365338. Epub 2011 Aug 25.
- Barrett J, Gluckman E, Handgretinger R, Madrigal A. Point-counterpoint: haploidentical family donors versus cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jan;17(1 Suppl):S89-93. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.024. No abstract available.
- Fuchs EJ. Haploidentical transplantation for hematologic malignancies: where do we stand? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:230-6. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.230.
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