Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Терапия ультранизкими дозами ИЛ-2 как профилактика РТПХ при гаплоидентичной трансплантации аллогенных стволовых клеток

3 июля 2018 г. обновлено: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Терапия ультранизкими дозами ИЛ-2 как профилактика РТПХ при гаплоидентичной аллогенной трансплантации стволовых клеток

Фон:

- Трансплантация стволовых клеток от частично совместимого донора может привести к реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Исследователи хотят узнать, как улучшить эти трансплантации.

Цель:

- Проверить, предотвращают ли РТПХ очень низкие дозы интерлейкина-2 после частично подобранной трансплантации.

Право на участие:

  • Реципиенты: возраст 18–65 лет, с определенными заболеваниями костного мозга или лимфатической системы и доступный член семьи с частичным совпадением тканей.
  • Доноры: возраст 18 80 лет.

Дизайн:

  • У получателей будет проверена история болезни, медицинский осмотр и множество тестов, включая перевязку крови и тканей.
  • Доноры будут проверены с историей болезни, физическим осмотром, анализами крови и типированием тканей.
  • Получатели останутся в больнице 3 6 недель.
  • Всем участникам будет сделан аферез. Кровь берут из одной руки, пропускают через аппарат, который собирает лейкоциты, а затем возвращают в другую руку.
  • Получатели будут иметь:
  • Внутривенный (в/в) катетер, введенный под кожу и в шейную вену, остается на время трансплантации и восстановления. Им также может быть вставлен катетер для сбора иммунных клеток.
  • Образец костного мозга, взятый иглой. После пересадки их будет еще 3.
  • Доноры получат:
  • Филграстим вводят один раз в сутки в течение 5-6 дней.
  • Стволовые и иммунные клетки собирают с помощью еще одного афереза.
  • Получатели получат:
  • Восемь 30-минутных доз облучения сидя за станком.
  • Донорские иммунные клетки внутривенно, за 6 дней до дня трансплантации.
  • Химиотерапевтические препараты в/в.

<TAB><TAB>- Донорские стволовые клетки внутривенно в день трансплантации.

  • После трансплантации реципиенты будут делать себе инъекции очень низких доз интерлейкина-2 один раз в день в течение примерно 12 недель.
  • До и после трансплантации реципиенты получат лекарства для подавления иммунной системы и антибиотики для предотвращения инфекций.
  • Реципиенты должны оставаться рядом с NIH в течение 3-6 месяцев после трансплантации.
  • Все реципиенты и доноры будут иметь последующее наблюдение в течение 3 лет.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Хотя аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-ТСК) является методом лечения многих гематологических злокачественных новообразований, не для всех есть подходящий донор. Преимущество гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток периферической крови (гапло-ТСК) заключается в непосредственной доступности, более высокой дозе стволовых клеток и возможности повторного забора клеток для создания инфузий лимфоцитов для лечения или предотвращения рецидива или инфекции. Однако гапло-СКТ влечет за собой риск двунаправленного отторжения либо при тяжелой реакции трансплантата против хозяина (РТПХ), либо при отторжении трансплантата реципиентом. Поэтому важно разработать новые стратегии для оптимизации результатов гапло-ТСК. Разработка гапло-СКТ, которая включает в себя концепции модуляции иммунной системы и возможность манипулирования трансплантатом и/или адоптивной иммунотерапии, может улучшить результаты лечения. Чтобы достичь этого, мы в первую очередь заинтересованы в изучении иммуномодулирующего эффекта ультранизких доз интерлейкина 2 (ULD IL-2) в качестве профилактики РТПХ.

Это пилотное исследование, инициированное исследователем, для определения безопасности и целесообразности использования ULD IL-2 в качестве профилактики РТПХ при гаплоидентичной аллогенной трансплантации стволовых клеток у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Поскольку РТПХ ранее ассоциировался с низким количеством циркулирующих CD4+ CD25+FOXP3+ регуляторных Т-клеток (T(regs)), исследовательские усилия по увеличению T(regs) либо ex-vivo с адоптивным переносом T(regs), либо in vivo с использованием иммуномодулирующих агенты, такие как ИЛ-2, продемонстрировали многообещающее снижение заболеваемости РТПХ.

Основной целью этого исследования является оценка безопасности и осуществимости. Второстепенными целями являются определение случаев острой и хронической РТПХ, приживления трансплантата, общей выживаемости, смертности, связанной с трансплантацией, и рецидивов.

Мы будем использовать двухэтапный метод гапло-СКТ, разработанный Grosso et. al1 для изучения нашего метода профилактики РТПХ. Этот двухэтапный подход, при котором лимфоидная и миелоидная части трансплантата вводятся в два отдельных этапа с целью контроля и оптимизации Т-клеток, уже был опубликован как осуществимая и безопасная платформа для гаплоСКТ у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и был принят Университетской больницей Джефферсона (Пенсильвания, США), где продолжают лечить пациентов по этому протоколу. В качестве дополнительной профилактики РТПХ мы будем использовать сиролимус, ранее установленный препарат для профилактики РТПХ, который может синергически работать с ULD IL-2 для увеличения T(regs).

Гаплоидентичный донор будет мобилизован с помощью G-CSF и подвергнут одному аферезу для сбора лимфоцитов и продукта стволовых клеток CD34+ после селекции Miltenyi CD34+. Продукты будут криоконсервированы до момента трансплантации. Реципиенты получат миелоаблативную схему кондиционирования флударабина и тотальное облучение тела (ЧМТ) в дни с -10 по -6. После последней фракции ЧМТ будет введен продукт инфузии донорских лимфоцитов (DLI) (2 раза по 10(8) CD3+/кг). Циклофосфамид будет вводиться в дни -3 и -2, после чего в день 0 вводится продукт отобранных CD 34+ донорских стволовых клеток. Сиролимус будет начат в день -1 до дня +60. ULD-IL2 (100 000 МЕ/м2) вводят подкожно ежедневно в течение 12 недель, начиная с дня +1.

В этом исследовании будут оценены 14 реципиентов (возраст больше или равен 18 - меньше или равен 75; запланировано до 20 реципиентов в случае замены) с гематологическими злокачественными новообразованиями, отвечающими показаниям для трансплантации, но у которых нет подходящего родственного или неродственного донора. доступный. Безопасность будет постоянно контролироваться с правилом остановки для токсичности, основанным на частоте серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением (TRSAE). Мониторинг безопасности будет продолжаться, по крайней мере, в течение 114 дней после трансплантации, а реципиенты, испытывающие нежелательные явления, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации токсичности. Правило остановки определяется как безрецидивная смертность и стероидрезистентная РТПХ в течение периода наблюдения за безопасностью УЛД ИЛ-2. Реципиенты будут наблюдаться до 1 года для оценки случаев острой и хронической РТПХ, приживления трансплантата, общей выживаемости, смертности, связанной с трансплантацией, и рецидивов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

24

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 75 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ПОЛУЧАТЕЛЬ:
  • Возраст 18-70 лет включительно
  • Доступен гаплоидентичный донор

  • Любое из следующих гематологических состояний, соответствующих стандартным показаниям для аллогенной трансплантации стволовых клеток:

    • Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ): субъекты в возрасте до 21 года в хронической фазе ИЛИ субъекты в возрасте от 18 до 65 лет в хронической фазе, у которых лечение иматинибом не удалось или у которых имеется непереносимость иматиниба, ИЛИ субъекты в возрасте 18-65 лет в фазе акселерации или бластной трансформации. ИЛИ
    • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): любая из этих категорий: ОЛЛ у взрослых, включая стандартный риск. Все вторые или последующие ремиссии, первичная неудача индукции, частичный ответ или нелеченый рецидив. ИЛИ
    • Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ): ОМЛ в первой ремиссии - за исключением ОМЛ с кариотипами хорошего риска: ОМЛ M3 (t15; 17), ОМЛ M4Eo (inv 16), немутированный c-kit ОМЛ t (8; 21). Все ОМЛ во второй или последующей ремиссии, первичная неудача индукции и резистентный рецидив. ИЛИ
    • Миелодиспластические синдромы (МДС): любая из этих категорий - рефрактерная анемия с трансфузионной зависимостью, рефрактерная анемия с АНК<500/(Микро)л, рефрактерная анемия с избытком бластов, трансформация в острый лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипичный МДС/миелопролиферативные синдромы. ИЛИ
    • Миелопролиферативные заболевания, включая атипичные (Ph-негативные) хронические миелоидные и нейтрофильные лейкозы, прогрессирующий миелофиброз и истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию либо в стадии трансформации в острый лейкоз, либо с прогрессирующей потребностью в трансфузиях или панцитопенией. ИЛИ
    • Неходжкинская лимфома, в том числе лимфома из мантийных клеток, рецидивирующая или резистентная к стандартным методам лечения. ИЛИ
    • Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, отсутствие ответа или рецидив после стандартного лечения. ИЛИ
    • Рецидив лимфомы Ходжкина после аутологичной трансплантации. ИЛИ

    • Другие редкие гематологические злокачественные новообразования, для лечения которых была выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и которая обеспечивает длительную ремиссию или является единственным вариантом с потенциалом излечения.

      • Устойчивый к химиотерапии мультисистемный лангергансоклеточный гистиоцитоз (MSLCH), особенно с вовлечением таких органов, как костный мозг, печень, селезенка и легкие
      • Агрессивный системный мастоцитоз и тучноклеточный лейкоз (MCL) при первом CR (CR1)
      • Гиперэозинофильный синдром у пациентов с неудачной терапией иматинибом или у FIP1L1-PDGFRa-негативных пациентов, у которых развивается дисфункция органов-мишеней
      • Т-клеточный лейкоз/лимфома у взрослых при первом диагнозе
      • Рефрактерная или диссеминированная экстранодальная NK/T-лимфома назального типа или агрессивная лейкемия/лимфома из натуральных клеток-киллеров
      • Грибовидный микоз и синдром S(SqrRoot)(Copyright)zary после неудачи двух или трех первоначальных терапий
      • Первичная или рецидивирующая рефрактерная ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома при первом диагнозе
      • Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (гамма/дельта Т-клеточная лимфома) при первом диагнозе
      • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз при первом диагнозе
      • Подкожная панникулитная Т-клеточная лимфома при первом диагнозе
      • Гематодермическое новообразование (бластная лимфома из натуральных клеток-киллеров или бластная плазмоцитоидная дендритно-клеточная опухоль) при первом диагнозе
    • Способность понять исследовательский характер исследования и дать информированное согласие.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ПОЛУЧАТЕЛЬ (ЛЮБОЙ ИЗ СЛЕДУЮЩИХ):

  • HLA-идентичный (6/6) родственный или (8/8 совпадающий уровень аллеля) неродственный донор доступен и легко доступен во время оценки трансплантации
  • Серьезное ожидаемое заболевание или органная недостаточность, несовместимая с выживанием после трансплантации
  • Тяжелое психическое заболевание или умственная отсталость, достаточно серьезная, чтобы сделать соблюдение режима трансплантации маловероятным и сделать информированное согласие невозможным.
  • Положительный тест на беременность для женщин детородного возраста

  • Противопоказанием к приему ИЛ-2 являются:

    • Повышенная чувствительность к ИЛ-2
    • Устойчивая желудочковая тахикардия (> 5 ударов)
    • Сердечные аритмии не контролируются или не реагируют на лечение
    • Боль в груди с изменениями на ЭКГ, характерными для стенокардии или инфаркта миокарда
    • Тампонада сердца
    • Интубация более 72 часов
    • Почечная недостаточность, требующая диализа >72 часов
    • Кома или токсический психоз продолжительностью > 48 часов
    • Повторяющиеся или трудно контролируемые приступы
    • Активная ишемия или перфорация кишечника
    • Активное желудочно-кишечное кровотечение, требующее хирургического вмешательства
  • DLCO с поправкой на гемоглобин и вентиляцию < 50% от должного
  • Фракция выброса левого желудочка < 40% (оценка по ЭХО) или < 30% (оценка по MUGA)
  • АСТ/SGOT > 5 раз выше ВГН
  • Общий билирубин > 3 раз выше ВГН
  • Расчетная СКФ <60 мл/мин (рассчитана с помощью CKD-EPI, формулы, обычно используемой в Центре клинических исследований при Национальном институте здравоохранения. В случае пограничной расчетной СКФ для более точной оценки будет использоваться формула CKD-EPI креатинин-цистатин C)
  • Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДОНОР:

  • Родственный донор, который разделяет 1 гаплотип с реципиентом
  • Возраст больше или равен 18 или меньше или равен 80 годам
  • Способность понять исследовательский характер исследования и дать информированное согласие.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДОНОР (ЛЮБОЙ ИЗ СЛЕДУЮЩИХ):

  • Непригодность для получения Г-КСФ и проведения афереза, например, аномальные показатели крови, инсульт в анамнезе, неконтролируемая гипертензия.
  • Серповидная гемаглобинопатия, включая HbSS, HbAS, HbSC
  • Доноры с положительным результатом на ВИЧ, активный гепатит B (HBV), гепатит C (HCV) или Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-I/II)
  • Тяжелое психическое заболевание. Умственная отсталость, достаточно серьезная, чтобы сделать соблюдение лечения ТКМ маловероятным и сделать информированное согласие невозможным.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: ПРОФИЛАКТИКА
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: 1
Субъекты будут получать CD34-селектированные стволовые клетки с последующим введением фиксированной дозы ULG IL-2 (100 000 МЕ/м2) подкожно в течение 12 недель + сиролимус до дня +60.
Устройство: Система выбора CliniMACS CD34
Стволовые клетки будут отобраны с помощью системы CliniMACS перед трансплантацией.
Биологический: УЛД Ил-2
стерильный лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета без консервантов, пригодный для внутривенного вливания после восстановления и разведения

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность УЛД Ил-2 от РТПХ
Временное ограничение: 4 месяца
Первичной конечной точкой этого исследования является оценка безопасности ULD IL-2 в качестве профилактики РТПХ при гаплоидентичной трансплантации.
4 месяца

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

26 августа 2014 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

23 мая 2018 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

27 июня 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 августа 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

26 августа 2014 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

27 августа 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

5 июля 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 июля 2018 г.

Последняя проверка

27 июня 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 140180
  • 14-H-0180

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться