Terapie ultranízkými dávkami IL-2 jako profylaxe GVHD při haploidentické alogenní transplantaci kmenových buněk
Pozadí:
- Transplantace kmenových buněk od částečně shodného dárce může vést k onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD). Vědci se chtějí naučit, jak tyto transplantace zlepšit.
Objektivní:
- Zjistit, zda velmi nízké dávky interleukinu-2 po částečně odpovídající transplantaci brání GVHD.
Způsobilost:
- Příjemci: věk 18 65 let, s určitými chorobami kostní dřeně nebo lymfatického systému a dostupný rodinný příslušník s částečnou shodou tkání.
- Dárci: věk 18 80.
Design:
- Příjemci budou podrobeni screeningu s anamnézou, fyzikálním vyšetřením a mnoha testy včetně vázání krve a tkání.
- Dárci budou vyšetřeni s anamnézou, fyzikálním vyšetřením, krevními testy a typizací tkání.
- Příjemci zůstanou v nemocnici 3 6 týdnů.
- Všichni účastníci budou mít aferézu. Krev se odebírá z jedné paže, prochází přístrojem, který sbírá bílé krvinky, a poté se vrací do druhé paže.
- Příjemci budou mít:
- Intravenózní (IV) linka umístěná pod kůži a do krční žíly, aby zůstala po celou dobu transplantace a rekonvalescence. Mohou mít také zaveden katétr pro sběr imunitních buněk.
- Vzorek kostní dřeně odebraný jehlou. Po transplantaci budou mít další 3.
- Dárci budou mít:
- Filgrastim podávaný jednou denně po dobu 5 6 dnů.
- Kmenové a imunitní buňky odebrané jinou aferézou.
- Příjemci získají:
- Osm třicetiminutových dávek záření, sedící u stroje.
- Imunitní buňky dárce IV, 6 dní před dnem transplantace.
- Chemoterapeutické léky IV.
<TAB><TAB>- Dárcovské kmenové buňky IV v den transplantace.
- Po transplantaci si příjemci sami aplikují velmi nízké dávky interleukinu-2 jednou denně po dobu přibližně 12 týdnů.
- Před a po transplantaci dostanou příjemci léky na potlačení imunitního systému a antibiotika k prevenci infekcí
- Příjemci musí zůstat v blízkosti NIH po dobu 3 6 měsíců po transplantaci.
- Všichni příjemci a dárci budou mít 3 roky sledování.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Ačkoli je alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT) léčebnou možností pro mnoho hematologických malignit, ne všechny mají vhodného dárce. Haploidentická transplantace kmenových buněk z periferní krve (haplo-SCT) má výhodu okamžité dostupnosti, vyšší dávky kmenových buněk a proveditelnosti opakovaného odběru buněk pro generování infuzí lymfocytů k léčbě nebo prevenci relapsu nebo infekce. Haplo-SCT však přináší riziko obousměrné rejekce buď se závažným onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo rejekcí štěpu příjemcem. Proto je důležité vyvinout nové strategie pro optimalizaci výsledku haplo-SCT. Navržení haplo-SCT, které zahrnuje koncepty modulace imunitního systému a umožnění možnosti manipulace s štěpem a/nebo adoptivní imunoterapie, může zlepšit výsledek léčby. Abychom toho dosáhli, nejprve se zajímáme o studium imunomodulačního účinku ultranízké dávky interleukinu 2 (ULD IL-2) jako profylaxi GVHD.
Jedná se o pilotní studii iniciovanou výzkumným pracovníkem ke stanovení bezpečnosti a proveditelnosti ULD IL-2 jako profylaxe GVHD při haploidentické alogenní transplantaci kmenových buněk u pacientů s hematologickými malignitami. Protože GVHD byla dříve spojována s nízkým počtem cirkulujících CD4+ CD25+FOXP3+ regulačních T buněk (T(regs)), výzkumné úsilí o zvýšení T(regs) buď ex-vivo s adoptivním přenosem T(regs) nebo in vivo pomocí imunomodulačních látky, jako je IL-2, prokázaly slibné snížení výskytu GVHD.
Primárním cílem této studie je vyhodnotit bezpečnost a proveditelnost. Sekundárními cíli je určit výskyt akutní a chronické GVHD, engraftment, celkové přežití, úmrtnost související s transplantací a relaps.
Přijmeme dvoukrokovou haplo-SCT metodu vyvinutou Grosso et. al1 ke studiu naší metody profylaxe GVHD. Tento dvoustupňový přístup, ve kterém jsou lymfoidní a myeloidní části štěpu podávány ve dvou samostatných krocích za účelem kontroly a optimalizace T-buněk, již byl publikován jako proveditelná a bezpečná platforma pro haplo SCT pro pacienty s hematologickými malignitami a byla přijata Jefferson University Hospital (PA, USA), kde i nadále léčí pacienty podle tohoto protokolu. Jako další profylaxi GVHD použijeme sirolimus, dříve zavedenou profylaxi GVHD, která může synergicky pracovat s ULD IL-2 ke zvýšení T(regs) .
Haploidentický dárce bude mobilizován pomocí G-CSF a podstoupí jednu aferézu pro odběr lymfocytů a produktu CD34+ kmenových buněk po Miltenyiho CD34+ selekci. Produkty budou kryokonzervovány do doby transplantace. Příjemci dostanou myeloablativní kondicionační režim fludarabin a celkové ozáření těla (TBI) ve dnech -10 až -6. Po poslední frakci TBI bude podán produkt infuze dárcovských lymfocytů (DLI) (2 krát 10(8) CD3+/kg). Cyklofosfamid bude podán ve dnech -3 a -2, následovaný infuzí CD 34+ vybraného produktu kmenových buněk dárce v den 0. Sirolimus bude zahájen v den -1 až den +60. ULD-IL2 (100 000 IU/m2) bude podáván subkutánně denně po dobu 12 týdnů počínaje dnem +1.
Tato studie bude hodnotit 14 příjemců (věk vyšší nebo rovný 18 – méně než nebo rovný 75; plánovaný přírůstek až 20 příjemců v případě nahrazení) s hematologickými malignitami splňujícími indikaci k transplantaci, ale kteří nemají odpovídající příbuzné nebo nepříbuzné dárce. dostupný. Bezpečnost bude nepřetržitě monitorována s pravidlem pro zastavení toxicity na základě četnosti závažných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TRSAE). Monitorování bezpečnosti bude pokračovat alespoň 114 dní po transplantaci a příjemci, u kterých se vyskytnou nežádoucí účinky, budou sledováni až do vymizení toxicity nebo stabilizace. Pravidlo zastavení je definováno jako mortalita bez relapsu a GVHD refrakterní na steroidy během období monitorování bezpečnosti ULD IL-2. Příjemci budou sledováni po dobu až 1 roku, aby se vyhodnotil výskyt akutní a chronické GVHD, engraftment, celkové přežití, úmrtnost související s transplantací a relaps.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
- PŘÍJEMCE KRITÉRIÍ ZAHRNUTÍ:
- Věk 18-70 let včetně
- Haploidentický dárce k dispozici
Jakýkoli z následujících hematologických stavů splňujících standardní indikaci pro alogenní transplantaci kmenových buněk:
- Chronická myeloidní leukémie (CML): Subjekty mladší 21 let v chronické fázi OR subjekty ve věku 18-65 let v chronické fázi, u kterých selhala léčba imatinibem nebo mají intoleranci na imatinib, NEBO Subjekty ve věku 18-65 let v akcelerované fázi nebo blastické transformaci. NEBO
- Akutní lymfoblastická leukémie (ALL): kterákoli z těchto kategorií: ALL pro dospělé včetně standardního rizika. Všechny druhé nebo následné remise, selhání primární indukce, částečně odpovídající nebo neléčený relaps. NEBO
- Akutní myeloidní leukémie (AML): AML v první remisi - kromě AML s dobrými rizikovými karyotypy: AML M3 (t15; 17), AML M4Eo (inv 16), c-kit nemutovaný AML t (8; 21). Všechny AML ve druhé nebo následné remisi, primární selhání indukce a rezistentní relaps. NEBO
- Myelodysplastické syndromy (MDS): některá z těchto kategorií - refrakterní anémie se závislostí na transfuzi, refrakterní anémie s ANC<500/ (Micro)L, refrakterní anémie s nadbytkem blastů, transformace na akutní leukémii, chronická myelomonocytární leukémie, atypický MDS/myeloproliferativní syndrom. NEBO
- Myeloproliferativní poruchy včetně atypických (Ph-negativních) chronických myeloidních a neutrofilních leukémií, progredující myelofibrózy a polycythemia vera, esenciální trombocytémie buď v transformaci na akutní leukémii nebo s progresivní potřebou transfuze nebo pancytopenie. NEBO
- Non-Hodgkinův lymfom včetně lymfomu z plášťových buněk relabující nebo refrakterní na standardní léčbu. NEBO
- Mnohočetný myelom, Waldenstromova makroglobulinémie, nereagující nebo relabující po standardních léčebných postupech. NEBO
- Hodgkinův lymfom recidivující po autologní transplantaci. NEBO
Další vzácné hematologické malignity, u kterých byla provedena transplantace krvetvorných buněk a nabízí trvalou remisi nebo jako jedinou možnost s potenciálem k vyléčení.
- Multisystémová histiocytóza z Langerhansových buněk (MSLCH) odolná vůči chemoterapii, zejména postihující orgány jako kostní dřeň, játra, slezina a plíce
- Agresivní systémová mastocytóza a mastocytární leukémie (MCL) v první CR (CR1)
- Hypereozinofilní syndrom, u kterých selhala léčba imatinibem, nebo FIP1L1-PDGFRa-negativní pacienti, u kterých se rozvine dysfunkce koncových orgánů
- Dospělá T-buněčná leukémie/lymfom při první diagnóze
- Refrakterní nebo diseminovaný extranodální NK/T-lymfom nosního typu nebo agresivní leukémie/lymfom z přirozených zabíječských buněk
- Mycosis fungoides a syndrom S(SqrRoot)(Copyright)zary po selhání dvou nebo tří počátečních terapií
- Primární nebo relabující refrakterní angioimunoblastický T-buněčný lymfom při první diagnóze
- Hepatosplenický T-buněčný lymfom (gama/delta T-buněčný lymfom) při první diagnóze
- T-buněčná prolymfocytární leukémie při první diagnóze
- Subkutánní panikulitický T-buněčný lymfom při první diagnóze
- Hematodermický novotvar (blastický lymfom z přirozených zabíječských buněk nebo blastický novotvar z plazmocytoidních dendritických buněk) při první diagnóze
- Schopnost porozumět výzkumné povaze studie a poskytnout informovaný souhlas.
PŘÍJEMCE KRITÉRIÍ VYLOUČENÍ (KTERÝKOLIV Z NÁSLEDUJÍCÍCH):
- HLA identický (6/6) příbuzný nebo (8/8 shoda s alelou) nepříbuzný dárce dostupný a snadno dostupný v době hodnocení transplantace
- Závažné očekávané onemocnění nebo selhání orgánu neslučitelné s přežitím po transplantaci
- Závažné psychiatrické onemocnění nebo mentální deficit dostatečně závažné na to, aby bylo dodržování transplantační léčby nepravděpodobné a informovaný souhlas byl nemožný.
- Pozitivní těhotenský test pro ženy v plodném věku
Kontraindikace pro příjem IL-2 zahrnují:
- Hypersenzitivita na IL-2
- Setrvalá ventrikulární tachykardie (>5 tepů)
- Srdeční arytmie nekontrolované nebo nereagující na léčbu
- Bolest na hrudi se změnami na EKG, konzistentní s angínou nebo infarktem myokardu
- Srdeční tamponáda
- Intubace po dobu >72 hodin
- Selhání ledvin vyžadující dialýzu > 72 hodin
- Kóma nebo toxická psychóza trvající > 48 hodin
- Opakující se nebo obtížně kontrolovatelné záchvaty
- Aktivní ischemie nebo perforace střeva
- Aktivní GI krvácení vyžadující chirurgický zákrok
- DLCO upravené pro Hb a ventilaci < 50 % předpokládané hodnoty
- Ejekční frakce levé komory < 40 % (vyhodnoceno ECHO) nebo < 30 % (vyhodnoceno MUGA)
- AST/SGOT > 5krát ULN
- Celkový bilirubin > 3krát ULN
- Odhadovaná GFR < 60 ml/min (vypočteno pomocí CKD-EPI, vzorce běžně používaného v Centru klinického výzkumu v National Institutes of Health. V případě hraničně odhadnuté GFR bude pro přesnější odhad použit vzorec CKD-EPI kreatinin-cystatin C)
- Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
DÁRCE KRITÉRIÍ PRO ZAČLENĚNÍ:
- Příbuzný dárce, který sdílí 1 haplotyp s příjemcem
- Věk vyšší nebo rovný 18 nebo nižší nebo rovný 80 letům
- Schopnost porozumět výzkumné povaze studie a poskytnout informovaný souhlas.
DÁRCE KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ (KTERÝKOLIV Z NÁSLEDUJÍCÍCH):
- Nezpůsobilý k podání G-CSF a podstoupit aferézu, jako je abnormální krevní obraz, mrtvice v anamnéze, nekontrolovaná hypertenze
- Srpkovitá hemaglobinopatie včetně HbSS, HbAS, HbSC
- Dárci, kteří jsou pozitivní na HIV, aktivní hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV) nebo lidský lymfotropní virus T-buněk (HTLV-I/II)
- Těžké psychiatrické onemocnění. Mentální nedostatečnost dostatečně závažná, aby bylo dodržování léčby BMT nepravděpodobné a informovaný souhlas byl nemožný.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: PREVENCE
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: 1
Subjekty dostanou kmenové buňky selektované CD34 následované fixní dávkou ULG IL-2 (100 000 IU/m2) podávanou subkutánně po dobu 12 týdnů + sirolimus do dne +60.
|
Kmenové buňky budou před transplantací vybrány systémem CliniMACS.
sterilní, bílý až téměř bílý, lyofilizovaný prášek bez konzervačních látek vhodný pro IV infuzi po rekonstituci a naředění
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost ULD IL-2 jako GVHD prof
Časové okno: 4 měsíce
|
Primárním cílem této studie je vyhodnotit bezpečnost ULD IL-2 jako profylaxi GVHD při haploidentické transplantaci.
|
4 měsíce
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Grosso D, Carabasi M, Filicko-O'Hara J, Kasner M, Wagner JL, Colombe B, Cornett Farley P, O'Hara W, Flomenberg P, Werner-Wasik M, Brunner J, Mookerjee B, Hyslop T, Weiss M, Flomenberg N. A 2-step approach to myeloablative haploidentical stem cell transplantation: a phase 1/2 trial performed with optimized T-cell dosing. Blood. 2011 Oct 27;118(17):4732-9. doi: 10.1182/blood-2011-07-365338. Epub 2011 Aug 25.
- Barrett J, Gluckman E, Handgretinger R, Madrigal A. Point-counterpoint: haploidentical family donors versus cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jan;17(1 Suppl):S89-93. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.024. No abstract available.
- Fuchs EJ. Haploidentical transplantation for hematologic malignancies: where do we stand? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:230-6. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.230.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Nemoci kostní dřeně
- Hematologická onemocnění
- Myeloproliferativní poruchy
- Leukémie, B-buňka
- Leukémie
- Leukémie, myeloidní
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Lymfoblastická leukémie-lymfom prekurzorových buněk
- Leukémie, lymfocytární, chronická, B-buňky
- Leukémie, lymfoidní
- Leukémie, myeloidní, chronická, BCR-ABL pozitivní
Další identifikační čísla studie
- 140180
- 14-H-0180
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .