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Ultraniedrig dosierte IL-2-Therapie als GVHD-Prophylaxe bei haploidentischer allogener Stammzelltransplantation

3. Juli 2018 aktualisiert von: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Ultra Low Dose IL-2-Therapie als GVHD-Prophylaxe bei haploidentischer allogener Stammzelltransplantation

Hintergrund:

- Eine Stammzelltransplantation von einem teilweise passenden Spender kann zu einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) führen. Forscher wollen lernen, wie man diese Transplantationen verbessern kann.

Zielsetzung:

- Um zu sehen, ob sehr niedrige Dosen von Interleukin-2 nach einer teilweise gematchten Transplantation GVHD verhindern.

Teilnahmeberechtigung:

  • Empfänger: Alter 18 65, mit bestimmten Erkrankungen des Knochenmarks oder des Lymphsystems und einem verfügbaren Familienmitglied mit teilweiser Gewebeübereinstimmung.
  • Spender: Alter 18 80.

Design:

  • Die Empfänger werden mit Anamnese, körperlicher Untersuchung und vielen Tests, einschließlich Blut- und Gewebeabnahme, untersucht.
  • Die Spender werden mit Anamnese, körperlicher Untersuchung, Bluttests und Gewebetypisierung untersucht.
  • Die Empfänger bleiben 3 6 Wochen im Krankenhaus.
  • Alle Teilnehmer erhalten eine Apherese. Blut wird aus einem Arm entnommen, durch eine Maschine geleitet, die weiße Blutkörperchen sammelt, und dann in den anderen Arm zurückgeführt.
  • Empfänger haben:
  • Intravenöse (IV) Leitung, die unter die Haut und in eine Halsvene gelegt wird, um während der Transplantation und Genesung zu bleiben. Ihnen kann auch ein Katheter zum Sammeln von Immunzellen eingeführt werden.
  • Mit einer Nadel entnommene Knochenmarkprobe. Sie werden 3 weitere nach der Transplantation haben.
  • Spender haben:
  • Filgrastim wird einmal täglich für 5 6 Tage injiziert.
  • Durch eine weitere Apherese gewonnene Stamm- und Immunzellen.
  • Die Empfänger erhalten:
  • Acht 30-minütige Bestrahlungsdosen, sitzend an einer Maschine.
  • Spender-Immunzellen bis IV, 6 Tage vor dem Transplantationstag.
  • Chemotherapeutika von IV.

<TAB><TAB>- Spenderstammzellen bis IV am Transplantationstag.

  • Nach der Transplantation erhalten die Empfänger etwa 12 Wochen lang einmal täglich Selbstinjektionen mit sehr niedrigen Dosen von Interleukin-2.
  • Vor und nach der Transplantation erhalten die Empfänger Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems und Antibiotika zur Vorbeugung von Infektionen
  • Die Empfänger müssen nach der Transplantation 3 bis 6 Monate in der Nähe des NIH bleiben.
  • Alle Empfänger und Spender werden 3 Jahre nachbeobachtet.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Obwohl die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) eine kurative Option für viele hämatologische Malignome darstellt, haben nicht alle einen geeigneten Spender. Die haploidentische Transplantation peripherer Blutstammzellen (Haplo-SCT) hat den Vorteil der sofortigen Verfügbarkeit, der höheren Stammzelldosis und der Durchführbarkeit wiederholter Zellsammlungen zur Generierung von Lymphozyteninfusionen zur Behandlung oder Vorbeugung von Rückfällen oder Infektionen. Haplo-SCT birgt jedoch das Risiko einer bidirektionalen Abstoßung entweder mit schwerer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) oder einer Transplantatabstoßung durch den Empfänger. Daher ist es wichtig, neue Strategien zu entwickeln, um das Ergebnis der Haplo-SCT zu optimieren. Das Entwerfen einer Haplo-SCT, die die Konzepte der Modulation des Immunsystems beinhaltet und die Gelegenheit zur Transplantatmanipulation und/oder adoptiven Immuntherapie bietet, kann das Behandlungsergebnis verbessern. Um dies zu erreichen, sind wir zunächst daran interessiert, die immunmodulatorische Wirkung von ultraniedrig dosiertem Interleukin 2 (ULD IL-2) als GVHD-Prophylaxe zu untersuchen.

Dies ist eine von Prüfärzten initiierte Pilotstudie zur Bestimmung der Sicherheit und Durchführbarkeit von ULD IL-2 als GVHD-Prophylaxe bei haploidentischer allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit hämatologischen Malignomen. Da GVHD zuvor mit einer geringen Anzahl zirkulierender CD4+ CD25+FOXP3+ regulatorischer T-Zellen (T(regs)) in Verbindung gebracht wurde, wurden Forschungsbemühungen zur Erhöhung von T(regs) entweder ex-vivo mit adoptivem Transfer von T(regs) oder in vivo unter Verwendung von Immunmodulatoren durchgeführt Wirkstoffe wie IL-2 haben sich als vielversprechend bei der Verringerung des Auftretens von GVHD erwiesen.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit. Sekundäre Ziele sind die Bestimmung der Inzidenz von akuter und chronischer GVHD, Transplantation, Gesamtüberleben, transplantationsbedingter Mortalität und Rückfällen.

Wir werden die 2-Schritt-Haplo-SCT-Methode anwenden, die von Grosso et. al1, um unsere Methode der GVHD-Prophylaxe zu untersuchen. Dieser zweistufige Ansatz, bei dem die lymphoiden und myeloischen Anteile des Transplantats in zwei separaten Schritten verabreicht werden, um die T-Zellen zu kontrollieren und zu optimieren, wurde bereits als praktikable und sichere Plattform für die Haplo-SCT für Patienten mit hämatologischen Malignomen veröffentlicht und wurde vom Jefferson University Hospital (PA, USA) übernommen, wo Patienten weiterhin nach diesem Protokoll behandelt werden. Als zusätzliche GVHD-Prophylaxe werden wir Sirolimus verwenden, eine zuvor etablierte GVHD-Prophylaxe, die mit ULD IL-2 synergistisch wirken kann, um T(regs) zu erhöhen.

Der haploidentische Spender wird durch G-CSF mobilisiert und einer Apherese unterzogen, um Lymphozyten und das CD34+-Stammzellprodukt nach Miltenyi-CD34+-Selektion zu sammeln. Die Produkte werden bis zur Transplantation kryokonserviert. Die Empfänger erhalten an den Tagen -10 bis -6 ein myeloablatives Konditionierungsschema mit Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung (TBI). Nach der letzten TBI-Fraktion wird ein Spender-Lymphozyten-Infusionsprodukt (DLI) (2 mal 10(8) CD3+/kg) verabreicht. Cyclophosphamid wird an den Tagen -3 und -2 verabreicht, gefolgt von einem CD 34+-Produkt aus ausgewählten Spenderstammzellen, das an Tag 0 infundiert wird. Sirolimus wird an Tag -1 bis Tag +60 eingeleitet. ULD-IL2 (100.000 IE/m2) wird ab Tag +1 12 Wochen lang täglich subkutan verabreicht.

In dieser Studie werden 14 Empfänger (Alter größer oder gleich 18 – kleiner oder gleich 75; geplanter Zuwachs von bis zu 20 Empfängern im Falle eines Ersatzes) mit hämatologischen Malignomen, die die Indikation für eine Transplantation erfüllen, aber keinen passenden verwandten oder nicht verwandten Spender haben, bewertet verfügbar. Die Sicherheit wird kontinuierlich mit einer Stoppregel für Toxizität überwacht, die auf der behandlungsbedingten Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (TRSAE) basiert. Die Sicherheitsüberwachung wird bis mindestens 114 Tage nach der Transplantation fortgesetzt, und Empfänger, bei denen Nebenwirkungen auftreten, werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung der Toxizität überwacht. Die Stoppregel ist definiert als Mortalität ohne Rückfall und steroidrefraktäre GVHD während des Zeitraums der Sicherheitsüberwachung für ULD IL-2. Die Empfänger werden bis zu 1 Jahr lang nachbeobachtet, um das Auftreten von akuter und chronischer GVHD, Transplantation, Gesamtüberleben, transplantationsbedingter Mortalität und Rückfällen zu bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN EMPFÄNGER:
  • Alter 18-70 Jahre inklusive
  • Haploidentischer Spender verfügbar

  • Jeder der folgenden hämatologischen Zustände, der eine Standardindikation für eine allogene Stammzelltransplantation erfüllt:

    • Chronische myeloische Leukämie (CML): Personen unter 21 Jahren in der chronischen Phase ODER Personen im Alter von 18–65 Jahren in der chronischen Phase, bei denen die Behandlung mit Imatinib fehlgeschlagen ist oder die eine Unverträglichkeit gegenüber Imatinib aufweisen ODER Personen im Alter von 18–65 Jahren in der akzelerierten Phase oder Blastentransformation. ODER
    • Akute lymphoblastische Leukämie (ALL): eine dieser Kategorien: ALL bei Erwachsenen einschließlich Standardrisiko. Alle zweiten oder nachfolgenden Remissionen, primäres Induktionsversagen, partiell ansprechender oder unbehandelter Rückfall. ODER
    • Akute myeloische Leukämie (AML): AML in erster Remission – außer AML mit Karyotypen mit gutem Risiko: AML M3 (t15; 17), AML M4Eo (inv 16), c-kit unmutierte AML t (8; 21). Alle AML in zweiter oder nachfolgender Remission, primäres Induktionsversagen und resistenter Rückfall. ODER
    • Myelodysplastische Syndrome (MDS): eine dieser Kategorien – refraktäre Anämie mit Transfusionsabhängigkeit, refraktäre Anämie mit ANC<500/(Mikro)L, refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss, Umwandlung in akute Leukämie, chronische myelomonozytäre Leukämie, atypisches MDS/myeloproliferative Syndrome. ODER
    • Myeloproliferative Erkrankungen einschließlich atypischer (Ph-negativer) chronischer myeloischer und neutrophiler Leukämien, fortschreitender Myelofibrose und Polycythaemia vera, essenzieller Thrombozythämie, entweder in der Transformation zu akuter Leukämie oder mit fortschreitendem Transfusionsbedarf oder Panzytopenie. ODER
    • Non-Hodgkin-Lymphom, einschließlich Mantelzell-Lymphom, das rezidivierend oder refraktär gegenüber Standardbehandlungen ist. ODER
    • Multiples Myelom, Waldenstrom-Makroglobulinämie, die nach Standardbehandlungen nicht ansprechen oder einen Rückfall erlitten haben. ODER
    • Rückfall des Hodgkin-Lymphoms nach einer autologen Transplantation. ODER

    • Andere seltene hämatologische Malignome, für die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt wurde und eine dauerhafte Remission bietet oder die einzige Option mit Heilungspotenzial darstellt.

      • Chemotherapie-resistente Multisystem-Langerhans-Zell-Histiozytose (MSLCH), insbesondere mit Beteiligung von Organen wie Knochenmark, Leber, Milz und Lunge
      • Aggressive systemische Mastozytose und Mastzellleukämie (MCL) im ersten CR (CR1)
      • Hypereosinophiles Syndrom, bei denen die Imatinib-Therapie fehlgeschlagen ist, oder FIP1L1-PDGFRa-negative Patienten, die eine Endorgandysfunktion entwickeln
      • Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom bei Erstdiagnose
      • Refraktäres oder disseminiertes extranodales NK/T-Lymphom vom nasalen Typ oder aggressive natürliche Killerzellen-Leukämie/Lymphom
      • Mycosis fungoides und S(SqrRoot)(Copyright)zary-Syndrom nach Versagen von zwei oder drei initialen Therapien
      • Primäres oder rezidivierendes refraktäres angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom bei Erstdiagnose
      • Hepatosplenales T-Zell-Lymphom (Gamma/Delta-T-Zell-Lymphom) bei Erstdiagnose
      • T-Zell-Prolymphozytäre Leukämie bei Erstdiagnose
      • Subkutanes pannikulitisches T-Zell-Lymphom bei Erstdiagnose
      • Hämatodermisches Neoplasma (blastisches natürliches Killerzell-Lymphom oder blastisches plasmazytoides dendritisches Zellneoplasma) bei Erstdiagnose
    • Fähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen und eine Einverständniserklärung abzugeben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN-EMPFÄNGER (EINE DER FOLGENDEN):

  • HLA-identischer (6/6) verwandter oder (8/8 Allellevel übereinstimmender) nicht verwandter Spender verfügbar und zum Zeitpunkt der Transplantationsbewertung leicht zugänglich
  • Schwerwiegende erwartete Krankheit oder Organversagen, die mit dem Überleben nach der Transplantation nicht vereinbar sind
  • Schwere psychiatrische Erkrankung oder geistige Behinderung, die so schwerwiegend ist, dass die Einhaltung der Transplantationsbehandlung unwahrscheinlich und eine Einwilligung nach Aufklärung unmöglich wird.
  • Positiver Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter

  • Kontraindikation für die Einnahme von IL-2 einschließlich:

    • Überempfindlichkeit gegen IL-2
    • Anhaltende ventrikuläre Tachykardie (>5 Schläge)
    • Herzrhythmusstörungen, die nicht kontrolliert werden oder nicht auf die Behandlung ansprechen
    • Brustschmerzen mit EKG-Veränderungen, die mit Angina pectoris oder Myokardinfarkt übereinstimmen
    • Herztamponade
    • Intubation für >72 Stunden
    • Dialysepflichtiges Nierenversagen > 72 Stunden
    • Koma oder toxische Psychose mit einer Dauer von > 48 Stunden
    • Wiederholte oder schwer zu kontrollierende Anfälle
    • Aktive Darmischämie oder Perforation
    • Aktive gastrointestinale Blutung, die eine Operation erfordert
  • DLCO angepasst für Hb und Beatmung < 50 % vorhergesagt
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % (bewertet durch ECHO) oder < 30 % (bewertet durch MUGA)
  • AST/SGOT > 5 mal ULN
  • Gesamtbilirubin > 3 mal ULN
  • Geschätzte GFR < 60 ml/min (berechnet durch CKD-EPI, eine Formel, die routinemäßig im Clinical Research Center der National Institutes of Health verwendet wird. Im Falle einer grenzwertig geschätzten GFR wird die CKD-EPI-Kreatinin-Cystatin-C-Formel für eine genauere Schätzung verwendet)
  • Vorherige allogene Stammzelltransplantation

EINSCHLUSSKRITERIEN SPENDER:

  • Verwandter Spender, der 1 Haplotyp mit dem Empfänger teilt
  • Alter größer oder gleich 18 oder kleiner oder gleich 80 Jahre alt
  • Fähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen und eine Einverständniserklärung abzugeben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR SPENDER (EINE DER FOLGENDEN):

  • Unfähig, G-CSF zu erhalten und sich einer Apherese zu unterziehen, wie z. B. abnormale Blutwerte, Schlaganfall in der Vorgeschichte, unkontrollierter Bluthochdruck
  • Sichelhämoglobinopathie einschließlich HbSS, HbAS, HbSC
  • Spender, die positiv auf HIV, aktive Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) oder humanes T-Zell-lymphotropes Virus (HTLV-I/II) sind
  • Schwere psychiatrische Erkrankung. Geistesschwäche, die so schwerwiegend ist, dass die Einhaltung der KMT-Behandlung unwahrscheinlich und eine Einverständniserklärung unmöglich wird.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: VERHÜTUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: 1
Die Probanden erhalten CD34-selektierte Stammzellen, gefolgt von einer festen Dosis ULG IL-2 (100.000 IE/m2), die 12 Wochen lang subkutan verabreicht wird + Sirolimus bis zum Tag +60
Gerät: CliniMACS CD34 Auswahlsystem
Stammzellen werden vor der Transplantation mit dem CliniMACS-System selektiert.
Biologisch: ULD-IL-2
steriles, weißes bis cremefarbenes, konservierungsmittelfreies, lyophilisiertes Pulver, das nach Rekonstitution und Verdünnung zur intravenösen Infusion geeignet ist

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit von ULD IL-2 als GVHD proph
Zeitfenster: 4 Monate
Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit von ULD IL-2 als GVHD-Prophylaxe bei haploidentischer Transplantation.
4 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

26. August 2014

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

23. Mai 2018

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

27. Juni 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. August 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. August 2014

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

27. August 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

5. Juli 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Juli 2018

Zuletzt verifiziert

27. Juni 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 140180
  • 14-H-0180

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