고위험 국소 진행성 직장암에서 화학방사선 요법에 이어 Aflibercept를 포함하거나 포함하지 않는 유도 FOLFOX (RIA)
고위험 국소 진행성 직장암에서 화학방사선 요법이 후속되는 Aflibercept를 포함하거나 포함하지 않는 유도 FOLFOX. 2상 무작위, 다기관, 공개 라벨 시험
연구 개요
상세 설명
이것은 표준 화학방사선 요법(28일 동안 50.4 Gy와 결합된 카페시타빈) 및 수술을 받기 전에 MRI로 선택된 고위험 집단에서 애플리버셉트를 포함하거나 포함하지 않는 FOLFOX 유도 치료를 비교하는 무작위 시험입니다. 피험자가 적격성 기준(MRI 정의 고위험 RC)을 충족하는 것으로 확인되고 정보에 입각한 동의서에 서명하면 임상 단계를 확인하기 위해 중앙 검토를 요청한 다음 무작위로 mFOLFOX6 + Aflibercept 또는 mFOLFOX6(애플리버셉트 없음).
치료의 무작위 지정은 T3 대 T4 단계로 계층화됩니다. 연구에 등록한 모든 환자는 허용할 수 없는 독성이나 진행이 감지되지 않는 한 6주기 동안 14일마다 1주기의 연구 약물(mFOLFOX6(애플리버셉트 포함 또는 비포함))을 받게 됩니다. 이 치료 후 환자는 표준 화학방사선요법(CT/RT)(카페시타빈 825mg/m2 1일 2회, 28일 동안 총 선량 50.4Gy)을 받은 후 진행되지 않는 경우 수술을 받게 됩니다.
치료 단계 동안 질병이 진행된 환자는 연구에서 제외되고 연구자의 판단에 따라 치료를 받게 됩니다. 환자가 동의를 철회하고 추가 치료를 거부하는 경우 환자는 무질병 생존을 평가하기 위해 무작위배정 또는 진행까지 3년 동안 추적 관찰해야 합니다. 환자가 동의를 철회하고 연구를 계속하기를 거부하는 경우 후속 평가를 중단해야 합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서, 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력
- 18세 이상 및 70세 미만의 직장암이 있는 남성 또는 여성 피험자;
고위험 MRI로 정의된 수술 가능한 직장암(MRI로 평가할 때 항문 가장자리 위로 12cm 이하의 열등한 여백이 있음). 고해상도 얇은 슬라이스 MRI(3mm)에서 다음 중 적어도 하나가 존재합니다.
중간 3차 종양
미스터 T3
- 벽외혈관침습(EMVI) 양성
- 직장주위 지방으로의 벽외 확장 > 5 mms
- Mesorectal fascia (MRF) 위협 또는 관련*
- 미스터 T4***
말단 3차 종양(항문 가장자리에서 ≤5 cm)
- levators 또는 아래 mr T3 종양
위와 같은 T4 N2**
종양 또는 림프절이 mesorectal fascia에서 < 1 mm **mesorectum에서 4개 이상의 림프절이 전이성 질환을 나타내는 MRI에서 형태학적 징후를 나타냅니다. 따라서 확대 여부에 관계없이 4개 이상의 노드는 둥글고 균질한 모양으로 충분하지 않습니다.
- T4a: 인접 기관 또는 구조로의 과성장 또는 T4b: 복막 침범.
- 직장의 조직학적으로 확인된 선암. 다른 모든 조직학적 유형은 제외됩니다.
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤1;
- 혈액학적 상태: 호중구(ANC) ≥1.5x109/L; 혈소판 ≥100x109/L; 헤모글로빈 ≥9g/dL;
- 적절한 신장 기능: 혈청 크레아티닌 수치 < 1.5 x 정상 상한치(ULN);
- 적절한 간 기능: 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x ULN, 알칼리 포스파타제 <5x ULN, AST/ALT < 3 x ULN;
- 단백뇨 <2+(딥스틱 요검사) 또는 ≤1g/24시간;
- 정기적인 후속 조치 가능
- 가임 여성 환자의 경우, 연구 치료를 시작하기 전 1주(7일) 이내에 혈청 임신 검사 음성;
- 여성 환자는 연구 치료 종료 후 최소 3개월(해당하는 경우)까지 신뢰할 수 있고 적절한 피임 방법을 사용하기로 약속해야 합니다. 가임 파트너가 있는 남성 환자는 시험 기간 동안 파트너가 다른 피임 방법을 사용하도록 하는 것 외에도 피임 사용에 동의해야 합니다.
제외 기준:
- 애플리버셉트에 의한 사전 치료;
- 전이의 신체 검사에 대한 병력 또는 증거;
- 조절되지 않는 고칼슘혈증;
- 기존 영구 신경병증(NCI 등급 ≥2);
- 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 >150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >100 mmHg으로 정의됨), 또는 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 병력;
- 수반되는 프로토콜 계획되지 않은 항종양 요법(예: 화학 요법, 분자 표적 요법, 면역 요법);
- 연구 시작 전 28일 이내에 다른 시험용 의약품으로 치료;
- 다음을 제외한 기타 동반 또는 이전 악성 종양: i/ 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종, ii/ 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, iii/ >5년 동안 완전 관해 상태의 암;
- 지난 28일 이내의 기타 중대하고 조절되지 않는 비악성 질환, 대수술 또는 외상성 부상
- 임산부 또는 모유 수유 중인 여성
- 연구 약물에 대한 모든 부형제에 대해 알려진 알레르기가 있는 환자;
- 무작위 배정 전 6개월 이내에 심근 경색 및/또는 뇌졸중의 병력; 지난 12개월 이내에 약물 또는 심근경색으로 조절되더라도 안정형 협심증, 조절되지 않는 부정맥 및 급성 관상동맥 증후군의 이전 병력.
- 장폐색.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: mFOLFOX6 + 애플리버셉트
- mFOLFOX-6 계획: 5-Fluoruracil[5-FU], 옥살리플라틴 및 류코보린은 mFOLFOX-6 계획에 따라 14일마다 한 번씩 정맥 투여됩니다. 1일: 옥살리플라틴 85mg/m² IV 주입(250-500mL 및 류코보린 200mg/m² IV), 둘 다 2시간 동안, 이어서 5-FU 400mg/m² IV 볼루스 및 5-FU 2400mg의 46시간 주입 /m². - Aflibercept는 14일마다 1일에 4mg/Kg의 용량으로 정맥내(I.V.) 투여됩니다. Aflibercept는 연구 스폰서에 의해 25mg/ml 농도의 4ml 바이알로 현장에 공급될 것입니다. 치료는 허용할 수 없는 독성이나 진행이 발생하지 않는 한 6주기가 시행될 때까지 계속됩니다. |
I.V. 14일마다 1일에 4mg/Kg의 용량으로.
후원사를 통해 25mg/ml 농도의 4ml 바이알로 사이트에 공급됩니다.
다른 이름들:
14일에 한 번.
1일: 400 mg/m2 I.V. 볼루스 및 5-FU 2400 mg/m2의 46시간 주입
다른 이름들:
14일에 한 번.
1일: 85 mg/m2 I.V. 2시간에 걸쳐 250-500mL 주입 후 5-FU
다른 이름들:
14일에 한 번.
1일: 200mg/m2 I.V., 2시간에 걸쳐 5-FU
다른 이름들:
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활성 비교기: mFOLFOX6
- mFOLFOX-6 계획: 5-Fluoruracil[5-FU], 옥살리플라틴 및 류코보린은 mFOLFOX-6 계획에 따라 14일마다 한 번씩 정맥 투여됩니다. 1일: 옥살리플라틴 85mg/m² IV 주입(250-500mL 및 류코보린 200mg/m² IV), 둘 다 2시간 동안, 이어서 5-FU 400mg/m² IV 볼루스 및 5-FU 2400mg의 46시간 주입 /m². 치료는 허용할 수 없는 독성이나 진행이 발생하지 않는 한 6주기가 시행될 때까지 계속됩니다. |
14일에 한 번.
1일: 400 mg/m2 I.V. 볼루스 및 5-FU 2400 mg/m2의 46시간 주입
다른 이름들:
14일에 한 번.
1일: 85 mg/m2 I.V. 2시간에 걸쳐 250-500mL 주입 후 5-FU
다른 이름들:
14일에 한 번.
1일: 200mg/m2 I.V., 2시간에 걸쳐 5-FU
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병리학적 완전 반응(pCR)을 달성한 환자의 수.
기간: 기준시점부터 2년 2개월까지
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MFOLFOX6 +/- 애플리버셉트에 이어 화학요법(CT)/방사선요법(RT)을 사용한 유도 요법 후 pCR을 달성한 환자의 수.
pCR은 원발성 종양 및 림프절(T0N0)에 생존 가능한 종양 세포가 없는 것으로 정의됩니다.
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기준시점부터 2년 2개월까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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효능의 병리학적 매개변수를 달성한 환자 수: R0 절제, 종양 퇴행 등급 및 원형 방사상 변연률
기간: 기준시점부터 2년 2개월까지
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R0 절제는 완전한 종양 제거로 정의되며 좋은 예후와 관련이 있습니다. 종양 퇴행 등급(TRG)은 수술 전 치료 후 잔여 종양의 존재로 정의됩니다. 이것은 Mandard에 의해 확립된 5점 회귀 등급 척도에 따라 자기공명영상(MRI)에 의해 평가되었습니다: TRG1(잔류 암이 없는 완전 반응), TRG2(희귀한 잔존 암), TRG3(잔존 암에서 자라는 섬유증), TRG4( 잔여 암이 섬유증을 넘어서는 경우) 및 TRG5(퇴행 없음). CRM(Circular Radial Margin)은 수술 후 조직병리학 연구에 의해 측정된 절제된 원발성 종양에서 정상 조직의 가장자리에서 종양 조직의 가장자리까지의 거리로 정의됩니다. ≤1mm의 마진은 국소 재발에 대한 음성 예후 인자로 간주됩니다. |
기준시점부터 2년 2개월까지
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T 다운스테이징으로 정의된 개입 후 상당한 MRI 변화가 있는 참가자 수
기간: 기준시점부터 2년 2개월까지
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T 병기를 결정하기 위해 MRI로 종양 크기를 평가합니다.
T 다운스테이징(T Downstaging): 치료 전 T 병기에 비해 더 낮은 병리학적 T 병기로 정의됩니다.
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기준시점부터 2년 2개월까지
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부작용(AE)을 보고한 환자 수
기간: 기준시점부터 2년 2개월까지
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연구 요법의 안전성 및 내약성은 AE 및 실험실 데이터의 변경을 통해 평가되었습니다.
AE는 NCI-CTCAE v4.0 독성 기준을 사용하여 코딩 및 평가되었습니다(NCI-CTCAE가 적용되지 않는 경우 MedDRA가 사용됨).
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기준시점부터 2년 2개월까지
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수술 합병증을 보고한 환자 수
기간: 연구 프로토콜당 2년 2개월의 일반적인 시간 프레임 내에서 수술 개입부터 수술 후 최대 30일까지
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수술 합병증은 수술 후 30일 동안 보고된 AE에 의해 평가될 것이다.
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연구 프로토콜당 2년 2개월의 일반적인 시간 프레임 내에서 수술 개입부터 수술 후 최대 30일까지
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3년차 무질병 생존율(DFS)
기간: 연구 치료 완료 후 3년, 일반적으로 5년 2개월의 기간 내
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DFS 비율은 연구 치료 후 3년 동안 국소 재발이 없는 참가자의 백분율로 정의됩니다.
여기서 우리는 연구 치료 완료 후 3년의 DFS 비율을 보고합니다.
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연구 치료 완료 후 3년, 일반적으로 5년 2개월의 기간 내
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Isabel Busquier, MD, Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
- 연구 책임자: Carlos Fernández-Martos, MD, Fundación Instituto Valenciano de Oncología
- 수석 연구원: Antonieta Salud Salvia, MD, Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
- 수석 연구원: Carles Pericay Pijaume, MD, Hospital de Sabadell - Parc Taulí
- 수석 연구원: Joan Maurel Santasusana, MD, Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
- 수석 연구원: Vicente Alonso Orduña, MD, Hospital Miguel Servet
- 수석 연구원: Ruth Vera García, MD, Complejo Hospitalario de Navarra
- 수석 연구원: Javier Gallego Plazas, MD, Hospital General Universitario de Elche
- 수석 연구원: Núria Rodríguez Salas, MD, Hospital Universitario La Paz
- 수석 연구원: Antonio Cubillo, MD, Hospital Universitario Madrid Sanchinarro (CIOCC)
- 수석 연구원: Bertomeu Massuti, MD, Hospital General Universitario de Alicante
- 수석 연구원: Ferrán Losa, MD, Hospital de Sant Joan Despí Moisès Broggi
- 수석 연구원: Miguel Nogué, MD, Hospital General de Granollers
- 수석 연구원: Jaume Capdevila, MD, Hospital Universitari Vall d'Hebron
- 수석 연구원: Inma Guash Jordan, MD, Fundación Althaia Manresa
- 수석 연구원: Laura Layos Romero, MD, Hospital Universitari Germans Trias I Pujol de Badalona
- 수석 연구원: Marta Martín-Richard, MD, Fundació Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
- 수석 연구원: Rocio García Carbonero, MD, Hospital Universitario 12 de Octubre
- 수석 연구원: Carlos López López, MD, Hospital Universitario Marques de Valdecilla
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