희귀 생식세포 변이 보인자의 전립선암 진단 및 치료 결과 분석 (GENPROS)

매년 전 세계적으로 900,000건 이상의 새로운 전립선암(PCa) 사례가 진단됩니다. PCa는 50세 미만의 남성에서는 거의 진단되지 않지만 그 이후에는 발병률이 급격히 증가합니다. 고령을 제외하고 이 질병의 가장 강력한 위험 인자는 PCa의 가족력으로 질병 발달에 유전적 요인의 중요성을 시사합니다. GWAS(Genome Wide Association Studies)는 가족성 PCa 위험의 약 30%를 설명하는 PCa의 적당한 상대적 위험과 관련된 70개 이상의 감수성 유전자좌를 확인했습니다. BRCA1, BRCA2, HOXB13 및 Lynch Syndrome 유전자와 같이 더 높은 PCa 위험을 부여하는 더 희귀한 유전 변이도 확인되었습니다. 대부분의 PCa 환자는 능동적 감시만 필요하거나 근본적인 1차 치료로 치유될 수 있지만 다른 환자는 결국 진행된 질병에 굴복할 것입니다. 실제로 PCa는 미국에서 남성 암 관련 사망의 두 번째로 흔한 원인이며 전 세계적으로는 6번째로 연간 250,000명 이상이 사망합니다. 따라서 치명적인 형태의 PCa를 가진 환자를 미리 식별하는 것이 필수적이며 여러 연구에서 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 보유자가 그러한 인구 중 하나를 구성할 수 있다고 제안했습니다.

BRCA 돌연변이 생식계열 BRCA2 돌연변이는 현재까지 알려진 PCa의 가장 높은 위험을 부여하는 유전적 사건(65세 이하 남성의 경우 8.6배)인 반면 BRCA1의 효과는 더 적습니다(3.5배). 생식선 BRCA2 및 BRCA1 돌연변이는 각각 산발성 PCa 사례의 1.2% 및 0.44%에 존재합니다. BRCA1 및 BRCA2 유전자 모두에서 유해한 생식계열 돌연변이는 보다 공격적인 질병 및 열악한 임상 결과와 관련이 있습니다.

우리는 최근 2019년 PCa 환자의 분석을 보고했으며, 그 중 18명과 61명은 각각 BRCA1 및 BRCA2 생식선 돌연변이를 가지고 있습니다. 이것은 BRCA 돌연변이 유무에 관계없이 PCa 환자의 임상 특성 및 결과를 조사하는 현재까지 가장 큰 연구입니다. 우리의 결과는 BRCA1 및 BRCA2 유전자의 광범위한 병원성 돌연변이가 보다 공격적인 PCa 표현형을 부여하고 이러한 종양이 비보유자에서 PCa보다 진단 시 림프절 침범 및 원격 전이와 더 자주 연관됨을 보여줍니다. BRCA1 및 BRCA2 보인자는 잘 분화되지 않은 종양의 발생률이 더 높았으며 종양이 더 크고 결절 침범 및 원격 전이 발생률이 더 높았습니다. 우리는 또한 PCa의 BRCA2 생식계열 돌연변이가 병기, 글리슨 점수 및 PSA를 포함한 다른 고전적 예후 인자와 독립적으로 전체 생존율 저하에 대한 예후 인자이며 특정 생존 및 무전이 생존을 유발한다는 것을 입증했습니다. 시리즈에서 우리는 BRCA1 보인자가 BRCA2 보인자와 유사한 기본 위험 특성을 나타내지만 생존 매개변수가 비보유자와 더 유사하다는 것을 관찰했습니다. BRCA1 상태가 아닌 BRCA2는 PCa 결과에 대한 독립적인 예후 인자로 확인되었습니다. 그럼에도 불구하고 우리의 연구와 다른 연구에는 이러한 돌연변이의 보인자에서 PCa의 발생률이 상대적으로 낮기 때문에 소수의 BRCA1 보인자가 포함되었으며 이 환자 그룹에 대한 결론은 신중하게 내려져야 합니다.

위에서 언급한 연구는 생식계열 BRCA 돌연변이와 관련된 PCa가 현재 PCa에 사용할 수 있는 기존 치료법과 다르게 반응할 수 있음을 시사합니다. 일반 인구에서는 다학제적 접근이 사용되며 치료 옵션에는 능동 감시, 수술, 방사선 요법(외부 빔 또는 근접 요법), 안드로겐 차단 요법 및 화학 요법이 포함됩니다. 현재까지 BRCA 돌연변이 보유자를 위한 최적의 치료 전략이 있는지 조사한 연구는 없습니다. 따라서 BRCA 보인자에 대한 근치적 수술, 방사선 치료 및 화학 요법 치료 후 결과를 분석하여 이들 환자에 대한 맞춤형 관리가 가능한 대규모 연구가 시급한 실정이다. 이러한 환자에서 조기 진단을 시행하는 것도 중요할 수 있으며 현재 IMPACT 연구는 무증상 BRCA 보균자에서 PSA 기반 PCa 스크리닝의 유용성을 평가하고 있습니다.

린치 증후군 더 높은 PCa 위험이 보고된 또 다른 그룹은 린치 증후군 환자입니다. 린치 증후군은 MMR 유전자의 생식계열 돌연변이로 인한 다발성 암 증후군입니다. MLH1, MSH2 또는 MSH6. 대장암은 우세한 암 표현형이며 이 증후군을 가진 환자는 70세까지 질병이 발병할 확률이 70%입니다. 또한 자궁내막, 위, 소장, 난소, 요관, 신우, 담도 뇌 및 췌장을 포함한 결장외 종양의 위험이 증가합니다. PCa는 이러한 가족에서 보고되었지만 린치 증후군의 특징으로 나타난 것은 최근까지가 아닙니다. 현재 이 유전자의 생식계열 돌연변이와 PCa 표현형 및 결과 사이의 연관성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 전립선암은 린치 증후군의 구성 종양으로 기술되었습니다. 예상 누적 평생 위험은 일반 인구보다 2배 더 높습니다. 전립선암의 누적 위험도는 60세에 6.3%, 80세에 30%였다.

HOXB13 최근 17q21-12 영역의 HOXB13에서 드문 재발성 돌연변이(G84E)가 전립선암 위험과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 호메오박스 전사 인자 유전자는 전립선 발달에 중요합니다. HOXB13 G84E 돌연변이는 주로 북유럽에서 PCa 계열의 최대 5%에서 발견됩니다. 또 다른 그룹은 유럽 자손의 Germline Homeobox B13 G84E 돌연변이 연구에 대한 체계적인 문헌 검토를 수행했습니다. 24213건의 PCa 사례와 73631건의 대조군에 대한 메타 분석이 수행되었으며 HOXB13 G84E 돌연변이가 증가된 전립선암 위험과 관련이 있음을 확인했습니다(오즈비 4.07(95%CI:3.05-5.45)). 민족적 기원을 기반으로 한 하위 그룹 분석에 따르면 Odds ratio는 서유럽에서 가장 높았습니다(OR=8.66). 북유럽인의 경우 가장 낮습니다(OR=3.63). G84E 돌연변이는 조기 발병 PCa의 경우 10.11, 후기 발병 PCa의 경우 3.63의 Odds Ratio로 조기 발병 PCa와 관련이 있습니다. 질병의 공격성을 평가할 때 G84E 돌연변이는 더 공격적인 양상을 예측하지 못하는 것으로 나타났습니다. 이러한 관찰의 임상적 유용성을 정의하기 위해 추가 연구가 필요하지만, 이 변이가 더 미분화된 종양의 특징과 연관될 수 있으므로 더 공격적인 질병과 연관될 수 있다고 제안되었습니다.

1. 근거 GENPROS는 전립선암(PCa) 진단 및 치료 후 BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR 유전자 돌연변이 보인자를 포함한 희귀 생식계열 유전 변이를 가진 환자의 결과를 관찰하는 것을 목표로 합니다.

1차 종료점은 PCa 및 전립선암 소인 유전자의 생식계열 돌연변이가 있는 남성의 상대적인 원인별 생존(CSS)입니다. 이는 이 고위험 환자 그룹에서 PCa의 가장 적절한 관리를 조사하는 임상 시험을 지원하는 데 매우 중요합니다.

이 연구에는 PCa가 있는 희귀 유전자 돌연변이 보인자 코호트와 비교를 위해 동일한 유전자에 돌연변이가 없는 것으로 알려진 PCa 환자로 구성된 대조군이 포함됩니다. 첫 번째로 BRCA1 및 BRCA2 유전자의 돌연변이 보유자를 모집하고 다른 유전자 변이체가 임상 및 연구 환경에서 테스트됨에 따라 프로토콜을 확장하여 이러한 연관성도 조사할 것입니다.

PCa의 진단, 치료, 재발 및 결과에 관한 임상 데이터는 참가자의 치료 팀과의 접촉을 통해 소급 및 전향적으로 수집됩니다. 이 연구의 모든 남성은 연구 등록 후 최소 5년 동안 후속 조치를 받게 됩니다.

참가자의 PCa 샘플도 분자 프로파일링과 암 가족력을 ​​위해 요청됩니다. 우리는 또한 일반적인 대립 유전자 프로필과 특정 공통 대립 유전자 및 예후 및 결과와의 연관성을 조사하기 위해 DNA 샘플을 수집합니다.

이 연구는 IRB 승인에 따라 여러 국제 사이트에서 수행됩니다.