まれな生殖細胞変異の保因者における前立腺がんの診断と治療後の転帰の分析 (GENPROS)

毎年、世界中で 900,000 を超える前立腺がん (PCa) の新たな症例が診断されています。 PCa は 50 歳未満の男性ではめったに診断されませんが、その発生率はその後急速に上昇します。 高齢を除くと、この疾患の最も強力な危険因子は PCa の家族歴であり、疾患の発症における遺伝的要因の重要性を示唆しています。 ゲノムワイド関連研究 (GWAS) は、PCa の中程度の相対リスクに関連する 70 を超える感受性遺伝子座を特定しており、これらを合わせると、家族性 PCa リスクの約 30% を説明できます。 BRCA1、BRCA2、HOXB13、およびリンチ症候群遺伝子など、より高い PCa リスクを与えるまれな遺伝子変異体も特定されています。 PCa患者の大部分は積極的な監視のみを必要とするか、根本的な一次治療で治癒するかもしれませんが、他の患者は最終的に進行した病気に屈します. 実際、PCa は、米国では男性の癌関連死の 2 番目に多い原因であり、世界では 6 番目に多く、年間 250,000 人以上が死亡しています。 したがって、致死型の PCa を有する患者を事前に特定することが不可欠であり、BRCA1 および BRCA2 変異キャリアがそのような集団の 1 つを構成する可能性があることがいくつかの研究で示唆されています。

BRCA 突然変異 生殖細胞系 BRCA2 突然変異は、これまでに知られている PCa のリスクが最も高い (65 歳以下の男性で 8.6 倍) の遺伝的事象であり、BRCA1 の影響はより控えめ (3.5 倍) です。 生殖細胞系 BRCA2 および BRCA1 変異は、散発性 PCa 症例のそれぞれ 1.2% および 0.44% に存在します。 BRCA1 および BRCA2 遺伝子の両方における有害な生殖細胞変異は、より侵襲性の高い疾患および不良な臨床転帰と関連しています。

私たちは最近、2019年のPCa患者の分析を報告しました.18人および61人がそれぞれBRCA1およびBRCA2生殖細胞変異を保有しています。 これは、BRCA変異の有無にかかわらずPCa患者の臨床的特徴と転帰を調査したこれまでで最大の研究です。 私たちの結果は、 BRCA1 および BRCA2 遺伝子の幅広い病原性変異がより攻撃的なPCa表現型を付与し、これらの腫瘍は非キャリアのPCaよりも診断時にリンパ節転移および遠隔転移と関連することが多いことを明らかにしています。 BRCA1およびBRCA2キャリアは、低分化腫瘍の発生率が高く、腫瘍が大きく、リンパ節転移および遠隔転移の発生率が高かった。 また、PCaのBRCA2生殖細胞変異は、病期、グリーソンスコア、PSAなどの他の古典的な予後因子とは無関係に、全生存率が低い予後因子であり、特定の生存率と無転移生存率を引き起こすことも実証しました。 私たちのシリーズでは、BRCA1 キャリアは BRCA2 キャリアと同様のベースラインリスク特性を示しましたが、生存パラメータは非キャリアの場合よりも類似していることを観察しました。 BRCA1 状態ではなく BRCA2 状態が、PCa 転帰の独立した予後因子として確認されました。 それにもかかわらず、我々の研究および他の研究には、これらの変異のキャリアにおけるPCaの発生率が比較的低いため、少数のBRCA1キャリアが含まれており、このグループの患者に関する結論は慎重に取られるべきです.

上記の研究は、生殖細胞系列の BRCA 変異に関連する PCa は、PCa に対して現在利用可能な従来の治療法とは異なる反応を示す可能性があることを示唆しています。 一般集団では、集学的アプローチが使用され、治療オプションには、積極的監視、手術、放射線療法 (外部ビームまたは小線源治療)、アンドロゲン除去療法、および化学療法が含まれます。 これまでのところ、BRCA 変異キャリアに特化した最適な治療戦略があるかどうかを調査した研究はありません。 したがって、根治手術、放射線療法、および化学療法による治療後のBRCAキャリアの転帰を分析する大規模な研究が緊急に必要です。これにより、これらの患者に合わせた管理が可能になるからです。 これらの患者の早期診断の実施も重要である可能性があり、現在、IMPACT研究は無症候性BRCAキャリアにおけるPSAベースのPCaスクリーニングの有用性を評価しています.

リンチ症候群 より高い PCa リスクが報告されている別のグループは、リンチ症候群患者です。 リンチ症候群は、MMR 遺伝子の生殖細胞変異によって引き起こされる多発がん症候群です。 MLH1、MSH2 または MSH6。 結腸直腸癌は主な癌の表現型であり、この症候群の患者は 70 歳までにこの疾患を発症する確率が 70% です。 さらに、子宮内膜、胃、小腸、卵巣、尿管、腎盂、胆道、脳、膵臓などの結腸外腫瘍のリスクが高くなります。 PCaはこれらの家族で報告されていますが、リンチ症候群の特徴であることが示されたのは最近のことです. 現時点では、これらの遺伝子の生殖細胞変異と PCa 表現型および転帰との関連についてはほとんどわかっていません。 前立腺がんは、リンチ症候群の構成要素の腫瘍として記載されています。 推定累積生涯リスクは、一般集団の 2 倍です。 前立腺がんの累積リスクは、60 歳で 6.3%、80 歳で 30% でした。

HOXB13 最近、17q21-12 領域にある HOXB13 のまれな反復変異 (G84E) が、前立腺がんのリスクと関連していることが報告されました。 ホメオボックス転写因子遺伝子は、前立腺の発達に重要です。 HOXB13 G84E 変異は、主に北欧の PCa 家族の最大 5% に見られます。 別のグループは、ヨーロッパの子孫における生殖系列ホメオボックス B13 G84E 変異研究の体系的な文献レビューを行いました。 24213 例の PCa と 73631 例の対照のメタ分析が実施され、HOXB13 G84E 変異が前立腺がんリスクの増加と関連していることがオッズ比 4.07 (95%CI: 3.05-5.45) で確認されました。 民族的起源に基づくサブグループ分析により、オッズ比は西ヨーロッパ人で最も高いことが明らかになりました (OR=8.66) 北ヨーロッパ人で最も低い（OR = 3.63）。 G84E 変異は、早期発症 PCa のオッズ比が 10.11、遅発性 PCa のオッズ比が 3.63 の早期発症 PCa と関連していました。 疾患の攻撃性を評価する場合、G84E 変異は、より攻撃的な症状を予測しないように見えました。 これらの観察結果の臨床的有用性を定義するにはさらなる研究が必要ですが、このバリアントはより未分化な腫瘍の特徴とも関連している可能性があり、したがってより攻撃的な疾患と関連している可能性があることが示唆されています。

1. 根拠 GENPROS は、前立腺癌 (PCa) の診断および治療後に、BRCA1、BRCA2、HOXB13、MMR 遺伝子突然変異キャリアを含むまれな生殖細胞系列の遺伝子変異を有する患者の転帰を観察することを目的としています。

主要評価項目は、PCa および前立腺がん素因遺伝子の生殖細胞変異を有する男性の相対原因特異的生存率 (CSS) です。 これは、この高リスク患者グループにおけるPCaの最も適切な管理を調査する臨床試験をサポートするために非常に重要です.

この研究には、PCa を有するまれな遺伝子突然変異キャリアのコホートと、比較のために同じ遺伝子に突然変異を持たないことが知られている PCa 患者で形成された対照群が含まれています。 最初の例では、BRCA1 および BRCA2 遺伝子の突然変異の保因者が募集され、他の遺伝子バリアントが臨床および研究の設定でテストされるにつれて、これらの関連性も調べるためにプロトコルを拡張します。

PCaの診断、治療、再発および結果に関する臨床データは、参加者の治療チームとの接触を通じて遡及的および前向きに収集されます。 この研究のすべての男性は、研究への登録後少なくとも5年間追跡されます。

参加者の PCa のサンプルは、分子プロファイリングと癌の家族歴のためにも要求されます。 また、共通の対立遺伝子プロファイルと特定の共通の対立遺伝子、および予後と転帰との関連を調査するために、DNA のサンプルを収集します。

この研究は、IRB の承認を条件として、多くの国際的な施設で実施されます。