Resultaten analyseren na diagnose en behandeling van prostaatkanker bij dragers van zeldzame kiembaanmutaties (GENPROS)

Jaarlijks worden wereldwijd meer dan 900.000 nieuwe gevallen van prostaatkanker (PCa) vastgesteld. PCa wordt zelden gediagnosticeerd bij mannen jonger dan 50 jaar, maar daarna neemt de incidentie snel toe. Exclusief hoge leeftijd, is de sterkste risicofactor voor de ziekte een familiegeschiedenis van PCa, wat het belang van genetische factoren bij de ontwikkeling van de ziekte suggereert. Genoomwijde associatiestudies (GWAS) hebben meer dan 70 gevoeligheidsloci geïdentificeerd die geassocieerd zijn met bescheiden relatieve risico's van PCa, die samen ongeveer 30% van het familiale PCa-risico verklaren. Er zijn ook zeldzamere genetische varianten geïdentificeerd die hogere PCa-risico's met zich meebrengen, zoals BRCA1-, BRCA2-, HOXB13- en de Lynch-syndroomgenen. Hoewel de meerderheid van de PCa-patiënten mogelijk alleen actieve bewaking nodig heeft of geneest met een radicale primaire behandeling, zullen anderen uiteindelijk bezwijken voor gevorderde ziekte. In feite is PCa de tweede meest voorkomende oorzaak van mannelijke kankergerelateerde sterfgevallen in de Verenigde Staten en de zesde wereldwijd, met meer dan 250.000 sterfgevallen per jaar. Het is dus van essentieel belang om vooraf die patiënten met een dodelijke vorm van PCa te identificeren en verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat BRCA1- en BRCA2-mutatiedragers zo'n populatie kunnen vormen.

BRCA-mutaties Germline BRCA2-mutaties zijn de genetische gebeurtenissen die het hoogste risico op PCa opleveren dat tot op heden bekend is (8,6-voudig bij mannen ≤65 jaar), terwijl het effect van BRCA1 bescheidener is (3,5-voudig). Germline BRCA2- en BRCA1-mutaties zijn aanwezig in respectievelijk 1,2% en 0,44% van de sporadische PCa-gevallen. Schadelijke kiembaanmutaties in zowel de BRCA1- als de BRCA2-genen zijn in verband gebracht met een agressievere ziekte en slechte klinische resultaten.

We hebben onlangs de analyse gerapporteerd van PCa-patiënten uit 2019, waarvan 18 en 61 respectievelijk BRCA1- en BRCA2-kiembaanmutaties bevatten. Dit is de grootste studie tot nu toe waarin de klinische kenmerken en uitkomst van PCa-patiënten met en zonder BRCA-mutaties worden onderzocht. Onze resultaten laten zien dat een breed spectrum van pathogene mutaties in de BRCA1- en BRCA2-genen een agressiever PCa-fenotype verleent en dat deze tumoren vaker worden geassocieerd met lymfeklierbetrokkenheid en metastase op afstand bij diagnose dan PCa bij niet-dragers. BRCA1- en BRCA2-dragers hadden een hogere incidentie van slecht gedifferentieerde tumoren, gepresenteerd met grotere tumoren en een hogere incidentie van klierbetrokkenheid en metastasen op afstand. We hebben ook aangetoond dat BRCA2-kiemlijnmutaties in PCa een prognostische factor zijn voor een slechte algehele overleving, specifieke overleving en metastasevrije overleving veroorzaken, onafhankelijk van andere klassieke prognostische factoren, waaronder stadium, Gleason-score en PSA. In onze serie hebben we waargenomen dat hoewel BRCA1-dragers vergelijkbare basisrisicokenmerken vertoonden als BRCA2-dragers, hun overlevingsparameters meer vergelijkbaar waren met die van niet-dragers. De BRCA2-status, maar niet de BRCA1-status, werd bevestigd als een onafhankelijke prognostische factor voor de uitkomst van PCa. Desalniettemin hebben onze en andere studies een klein aantal BRCA1-dragers opgenomen vanwege de relatief lage incidentie van PCa bij dragers van deze mutaties en de conclusies met betrekking tot deze groep patiënten moeten voorzichtig worden genomen.

De hierboven genoemde onderzoeken suggereren dat PCa geassocieerd met BRCA-mutaties in de kiembaan mogelijk anders reageert op de conventionele behandelingen die momenteel beschikbaar zijn voor PCa. In de algemene bevolking wordt een multidisciplinaire aanpak gebruikt en de behandelingsopties omvatten actieve bewaking, chirurgie, radiotherapie (externe bundel of brachytherapie), androgeendeprivatietherapie en chemotherapie. Er zijn tot op heden geen studies die hebben onderzocht of er een optimale behandelstrategie is specifiek voor BRCA-mutatiedragers. Daarom is er dringend een groot onderzoek nodig om de uitkomsten van BRCA-dragers na behandeling met radicale chirurgie, radiotherapie en chemotherapie te analyseren, omdat dit een op maat gesneden behandeling voor deze patiënten mogelijk zou maken. De implementatie van vroege diagnose bij deze patiënten kan ook cruciaal zijn en momenteel evalueert de IMPACT-studie het nut van PSA-gebaseerde PCa-screening bij asymptomatische BRCA-dragers.

Lynch-syndroom Een andere groep waarbij een hoger PCa-risico is gemeld, zijn patiënten met het Lynch-syndroom. Lynch-syndroom is een multikankersyndroom dat wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in de MMR-genen; MLH1, MSH2 of MSH6. Colorectale kankers zijn het overheersende kankerfenotype en patiënten met dit syndroom hebben een kans van 70% om de ziekte te ontwikkelen op de leeftijd van 70 jaar. Bovendien is er een verhoogd risico op extracolonale tumoren, waaronder endometrium, maag, dunne darm, eierstok, urineleider, nierbekken, galwegen, hersenen en pancreas. In deze families is PCa gemeld, maar pas sinds kort is aangetoond dat het een kenmerk is van het Lynch-syndroom. Op dit moment is er weinig bekend over het verband tussen kiembaanmutaties in deze genen en het PCa-fenotype en de uitkomst. Prostaatkanker is beschreven als een componenttumor van het Lynch-syndroom. Het geschatte cumulatieve levenslange risico is twee keer hoger dan dat van de algemene bevolking. Het cumulatieve risico op prostaatkanker op 60-jarige leeftijd was 6,3% en op 80-jarige leeftijd 30%.

HOXB13 Onlangs werd gemeld dat een zeldzame, terugkerende mutatie (G84E) in HOXB13, in de regio 17q21-12, verband houdt met het risico op prostaatkanker. Het homeobox-transcriptiefactorgen is belangrijk bij de ontwikkeling van de prostaat. De HOXB13 G84E-mutatie wordt aangetroffen in maximaal 5% van de PCa-families, voornamelijk in Noord-Europa. Een andere groep voerde een systematisch literatuuronderzoek uit van de Germline Homeobox B13 G84E-mutatiestudies bij Europese afstammelingen. Een meta-analyse van 24213 gevallen van PCa en 73631 controles werd uitgevoerd en bevestigde dat HOXB13 G84E-mutatie geassocieerd is met een verhoogd risico op prostaatkanker met een Odds ratio van 4,07 (95%CI:3,05-5,45). Uit een subgroepanalyse op basis van etnische afkomst bleek dat de Odds ratio het hoogst was voor de West-Europeanen (OR=8,66) en het laagst voor Noord-Europeanen (OR=3,63). De G84E-mutatie was geassocieerd met PCa met vroege aanvang met een Odds Ratio van 10,11 voor PCa met vroege aanvang en 3,63 voor PCa met late aanvang. Bij het beoordelen van de agressiviteit van de ziekte bleek de G84E-mutatie geen agressievere presentatie te voorspellen. Hoewel verdere studies nodig zijn om het klinische nut van deze waarnemingen te bepalen, is gesuggereerd dat deze variant ook geassocieerd kan zijn met kenmerken van meer ongedifferentieerde tumoren en daarom geassocieerd kan zijn met een agressievere ziekte.

1. Achtergrond GENPROS heeft tot doel de uitkomsten te observeren bij patiënten met zeldzame genetische varianten van de kiembaan, waaronder BRCA1, BRCA2, HOXB13, dragers van MMR-genmutaties na diagnose en behandeling van prostaatkanker (PCa).

Het primaire eindpunt is de relatieve oorzaakspecifieke overleving (CSS) voor mannen met PCa en een kiembaanmutatie in een gen voor prostaatkanker. Dit zal van cruciaal belang zijn ter ondersteuning van klinische onderzoeken naar de meest geschikte behandeling van PCa bij deze groep patiënten met een hoog risico.

De studie omvat een cohort van dragers van zeldzame genmutaties met PCa en een controlegroep bestaande uit PCa-patiënten waarvan bekend is dat ze geen mutaties in dezelfde genen dragen ter vergelijking. In eerste instantie zullen dragers van mutaties in de BRCA1- en BRCA2-genen worden gerekruteerd en aangezien andere genvarianten worden getest in de klinische en onderzoeksomgeving, zullen we het protocol uitbreiden om ook deze associaties te onderzoeken.

Klinische gegevens met betrekking tot diagnose, behandeling, recidief en uitkomsten van PCa zullen retrospectief en prospectief worden verzameld door contact met het behandelend team van de deelnemer. Alle mannen uit deze studie zullen gedurende ten minste vijf jaar na deelname aan de studie worden gevolgd.

Een monster van de PCa van de deelnemer zal ook worden gevraagd voor moleculaire profilering, evenals hun familiegeschiedenis van kanker. We zullen ook een DNA-monster verzamelen voor onderzoek naar gemeenschappelijke allelprofielen en specifieke gemeenschappelijke allelen en hun associatie met prognose en uitkomsten.

De studie zal worden uitgevoerd op een aantal internationale locaties, onder voorbehoud van IRB-goedkeuring.