Analyse av resultater etter diagnose og behandling av prostatakreft hos bærere av sjeldne kimlinjemutasjoner (GENPROS)

Over 900 000 nye tilfeller av prostatakreft (PCa) blir diagnostisert over hele verden hvert år. PCa er sjelden diagnostisert hos menn yngre enn 50 år, men forekomsten stiger raskt etterpå. Med unntak av høy alder, er den sterkeste risikofaktoren for sykdommen en familiehistorie med PCa, noe som tyder på betydningen av genetiske faktorer i sykdomsutvikling. Genome wide assosiationsstudier (GWAS) har identifisert over 70 følsomhetsloci assosiert med beskjedne relative risikoer for PCa, som samlet forklarer omtrent 30 % av den familiære PCa-risikoen. Sjeldnere genetiske varianter som gir høyere PCa-risiko er også identifisert, slik som BRCA1, BRCA2, HOXB13 og Lynch Syndrome-genene. Selv om flertallet av PCa-pasienter kanskje bare trenger aktiv overvåking eller blir kurert med radikal primærbehandling, vil andre til slutt bukke under for avansert sykdom. Faktisk står PCa for den nest vanligste årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos menn i USA og den sjette på verdensbasis, med mer enn 250 000 dødsfall i året. Derfor er det viktig å identifisere pasienter med en dødelig form for PCa på forhånd, og flere studier har antydet at BRCA1- og BRCA2-mutasjonsbærere kan utgjøre en slik populasjon.

BRCA-mutasjoner Germline BRCA2-mutasjoner er de genetiske hendelsene som gir den høyeste risikoen for PCa kjent til dags dato (8,6 ganger hos menn ≤65 år), mens effekten av BRCA1 er mer beskjeden (3,5 ganger). Kimlinje BRCA2- og BRCA1-mutasjoner er til stede i henholdsvis 1,2 % og 0,44 % av sporadiske PCa-tilfeller. Skadelige kimlinjemutasjoner i både BRCA1- og BRCA2-genene har vært assosiert med mer aggressiv sykdom og dårlige kliniske resultater.

Vi har nylig rapportert analysen av 2019 PCa-pasienter, 18 og 61 av dem har henholdsvis BRCA1- og BRCA2-kimlinjemutasjoner. Dette er den største studien til dags dato som undersøker de kliniske egenskapene og resultatet til PCa-pasienter med og uten BRCA-mutasjoner. Resultatene våre avslører at et bredt spekter av patogene mutasjoner i BRCA1- og BRCA2-genene gir en mer aggressiv PCa-fenotype, og disse svulstene er oftere assosiert med lymfeknuteinvolvering og fjernmetastase ved diagnose enn PCa hos ikke-bærere. BRCA1- og BRCA2-bærere hadde en høyere forekomst av dårlig differensierte svulster, presentert med større svulster og en høyere forekomst av knuteinvolvering og fjernmetastaser. Vi har også vist at BRCA2-kimlinjemutasjoner i PCa, er en prognostisk faktor for dårlig total overlevelse, forårsaker spesifikk overlevelse og metastasefri overlevelse, uavhengig av andre klassiske prognostiske faktorer, inkludert stadium, Gleason-score og PSA. I vår serie observerte vi at selv om BRCA1-bærere presenterte med lignende grunnlinjerisikoegenskaper som BRCA2-bærere, var deres overlevelsesparametere mer like de hos ikke-bærere. BRCA2, men ikke BRCA1-status, ble bekreftet som en uavhengig prognostisk faktor for PCa-utfall. Likevel inkluderte vår studie og andre et lite antall BRCA1-bærere på grunn av den relativt lave forekomsten av PCa hos bærere av disse mutasjonene, og konklusjonene angående denne gruppen pasienter bør tas med forsiktighet.

Studiene nevnt ovenfor antyder at PCa assosiert med BRCA-mutasjoner i kimlinje kan reagere annerledes på de konvensjonelle behandlingene som for tiden er tilgjengelige for PCa. I den generelle befolkningen brukes en multidisiplinær tilnærming og behandlingsalternativer inkluderer aktiv overvåking, kirurgi, strålebehandling (ekstern stråle eller brakyterapi), androgen-deprivasjonsterapi og kjemoterapi. Ingen studier har hittil undersøkt om det finnes en optimal behandlingsstrategi spesifikt for BRCA-mutasjonsbærere. Derfor er det påtrengende behov for en stor studie for å analysere resultatene av BRCA-bærere etter behandling med radikal kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi, da dette vil muliggjøre skreddersydd behandling for disse pasientene. Implementering av tidlig diagnose hos disse pasientene kan også være avgjørende, og for tiden evaluerer IMPACT-studien nytten av PSA-basert PCa-screening hos asymptomatiske BRCA-bærere.

Lynch-syndrom En annen gruppe der det er rapportert om høyere PCa-risiko er Lynch-syndrompasienter. Lynch-syndrom er et multi-kreftsyndrom forårsaket av kimlinjemutasjoner i MMR-genene; MLH1, MSH2 eller MSH6. Kolorektale kreftformer er den dominerende kreftfenotypen, og pasienter med dette syndromet har 70 % sannsynlighet for å utvikle sykdommen ved fylte 70 år. I tillegg er det økt risiko for ekstrakoloniske svulster, inkludert endometrium, mage, tynntarm, eggstokk, urinleder, nyrebekken, galleveishjerne og bukspyttkjertel. PCa har blitt rapportert i disse familiene, men det er ikke før nylig at det har vist seg å være et trekk ved Lynch-syndromet. For øyeblikket er lite kjent om sammenhengen mellom kimlinjemutasjoner i disse genene og PCa-fenotypen og utfallet. Prostatakreft er blitt beskrevet som en del av svulsten i Lynch syndrom. Den estimerte kumulative livstidsrisikoen er to ganger høyere enn den generelle befolkningen. Den kumulative risikoen for prostatakreft ved 60 år var 6,3 % og ved 80 år var 30 %.

HOXB13 Nylig ble en sjelden, tilbakevendende mutasjon (G84E) i HOXB13 i 17q21-12-regionen rapportert å være assosiert med prostatakreftrisiko. Homeobox-transkripsjonsfaktorgenet er viktig i prostatautvikling. HOXB13 G84E-mutasjonen finnes i opptil 5 % av PCa-familiene, hovedsakelig i Nord-Europa. En annen gruppe gjennomførte en systematisk litteraturgjennomgang av Germline Homeobox B13 G84E mutasjonsstudier i europeiske etterkommere. En metaanalyse av 24213 tilfeller av PCa og 73631 kontroller ble utført og bekreftet at HOXB13 G84E-mutasjon er assosiert med økt prostatakreftrisiko med en Odds ratio på 4,07 (95 %CI:3,05-5,45). En undergruppeanalyse basert på etnisk opprinnelse viste at oddsratioen var høyest for vesteuropeerne (OR=8,66) og lavest for nordeuropeere (OR=3,63). G84E-mutasjonen var assosiert med tidlig debut PCa med en Odds Ratio på 10,11 for tidlig debut PCa og 3,63 for sent debut PCa. Ved vurdering av aggressiviteten til sykdommen så det ut til at G84E-mutasjonen ikke forutså en mer aggressiv presentasjon. Mens ytterligere studier er nødvendig for å definere den kliniske nytten av disse observasjonene, har det blitt antydet at denne varianten også kan være assosiert med trekk ved mer udifferensierte svulster og derfor kan være assosiert med mer aggressiv sykdom.

1. Begrunnelse GENPROS tar sikte på å observere resultatene hos pasienter med sjeldne genetiske varianter av kimlinje, inkludert BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR-genmutasjonsbærere etter diagnose og behandling av prostatakreft (PCa).

Det primære endepunktet er den relative Cause Specific Survival (CSS) for menn med PCa og en kimlinjemutasjon i et prostatakreftpredisposisjonsgen. Dette vil være av avgjørende betydning for å støtte kliniske studier som undersøker den mest hensiktsmessige behandlingen av PCa i denne gruppen høyrisikopasienter.

Studien inkluderer en kohort av sjeldne genmutasjonsbærere med PCa og en kontrollgruppe dannet av PCa-pasienter som er kjent for ikke å bære mutasjoner i de samme genene for sammenligning. I første omgang vil bærere av mutasjoner i BRCA1- og BRCA2-genene rekrutteres, og ettersom andre genvarianter blir testet i kliniske og forskningsmiljøer, vil vi utvide protokollen for å undersøke disse assosiasjonene også.

Kliniske data vedrørende diagnose, behandling, residiv og utfall av PCa vil bli samlet inn retrospektivt og prospektivt gjennom kontakt med deltakerens behandlende team. Alle menn fra denne studien vil bli fulgt opp i minst fem år etter påmelding til studien.

En prøve av deltakerens PCa vil også bli forespurt for molekylær profilering, så vel som deres familiehistorie med kreft. Vi vil også samle en prøve av DNA for undersøkelse av vanlige allelprofiler og spesifikke vanlige alleler og deres assosiasjon med prognose og utfall.

Studien vil bli utført på en rekke internasjonale steder, med forbehold om IRB-godkjenning.