Analyse der Ergebnisse nach Diagnose und Behandlung von Prostatakrebs bei Trägern seltener Keimbahnmutationen (GENPROS)

Jedes Jahr werden weltweit über 900.000 neue Fälle von Prostatakrebs (PCa) diagnostiziert. PCa wird selten bei Männern unter 50 Jahren diagnostiziert, aber seine Inzidenz steigt danach schnell an. Mit Ausnahme des fortgeschrittenen Alters ist der stärkste Risikofaktor für die Krankheit eine Familiengeschichte von PCa, was auf die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Krankheitsentwicklung hindeutet. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben über 70 Anfälligkeitsorte identifiziert, die mit mäßigen relativen Risiken von PCa assoziiert sind, die zusammen etwa 30 % des familiären PCa-Risikos erklären. Es wurden auch seltenere genetische Varianten mit höheren PCa-Risiken identifiziert, wie BRCA1, BRCA2, HOXB13 und die Lynch-Syndrom-Gene. Obwohl die Mehrheit der PCa-Patienten möglicherweise nur eine aktive Überwachung benötigt oder durch eine radikale Primärbehandlung geheilt wird, erliegen andere schließlich einer fortgeschrittenen Krankheit. Tatsächlich ist PCa mit mehr als 250.000 Todesfällen pro Jahr die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern in den Vereinigten Staaten und die sechsthäufigste weltweit. Daher ist es wichtig, diese Patienten mit einer tödlichen Form von PCa im Voraus zu identifizieren, und mehrere Studien haben nahegelegt, dass BRCA1- und BRCA2-Mutationsträger eine solche Population darstellen könnten.

BRCA-Mutationen Keimbahn-BRCA2-Mutationen sind die genetischen Ereignisse, die das höchste bisher bekannte PCa-Risiko mit sich bringen (8,6-fach bei Männern ≤65 Jahre), während die Wirkung von BRCA1 bescheidener ist (3,5-fach). Keimbahn-BRCA2- und BRCA1-Mutationen sind in 1,2 % bzw. 0,44 % der sporadischen PCa-Fälle vorhanden. Schädliche Keimbahnmutationen sowohl im BRCA1- als auch im BRCA2-Gen wurden mit einer aggressiveren Erkrankung und schlechten klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht.

Wir haben kürzlich über die Analyse von 2019 PCa-Patienten berichtet, von denen 18 bzw. 61 Keimbahnmutationen von BRCA1 bzw. BRCA2 beherbergen. Dies ist die bisher größte Studie, die die klinischen Merkmale und Ergebnisse von PCa-Patienten mit und ohne BRCA-Mutationen untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein breites Spektrum pathogener Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen einen aggressiveren PCa-Phänotyp verleiht und diese Tumoren häufiger mit einer Lymphknotenbeteiligung und Fernmetastasen bei der Diagnose assoziiert sind als PCa bei Nicht-Trägern. BRCA1- und BRCA2-Träger hatten eine höhere Inzidenz von schlecht differenzierten Tumoren, präsentiert mit größeren Tumoren und einer höheren Inzidenz von Knotenbeteiligung und Fernmetastasen. Wir haben auch gezeigt, dass BRCA2-Keimbahnmutationen in PCa ein prognostischer Faktor für ein schlechtes Gesamtüberleben sind, ein spezifisches Überleben und ein metastasenfreies Überleben verursachen, unabhängig von anderen klassischen prognostischen Faktoren, einschließlich Stadium, Gleason-Score und PSA. In unserer Serie beobachteten wir, dass, obwohl BRCA1-Trägerinnen ähnliche Ausgangsrisikomerkmale wie BRCA2-Trägerinnen aufwiesen, ihre Überlebensparameter denen von Nicht-Trägerinnen ähnlicher waren. BRCA2, aber nicht der BRCA1-Status, wurde als unabhängiger prognostischer Faktor für das PCa-Ergebnis bestätigt. Dennoch schlossen unsere und andere Studien aufgrund der relativ geringen Inzidenz von PCa bei Trägern dieser Mutationen eine kleine Anzahl von BRCA1-Trägern ein, und die Schlussfolgerungen bezüglich dieser Patientengruppe sollten mit Vorsicht getroffen werden.

Die oben erwähnten Studien deuten darauf hin, dass PCa, das mit Keimbahn-BRCA-Mutationen assoziiert ist, möglicherweise anders auf die herkömmlichen Behandlungen anspricht, die derzeit für PCa verfügbar sind. In der Allgemeinbevölkerung wird ein multidisziplinärer Ansatz verwendet und die Behandlungsoptionen umfassen aktive Überwachung, Operation, Strahlentherapie (externe Strahlen- oder Brachytherapie), Androgendeprivationstherapie und Chemotherapie. Ob es eine optimale Behandlungsstrategie speziell für BRCA-Mutationsträgerinnen gibt, wurde bisher in keiner Studie untersucht. Daher ist eine große Studie zur Analyse der Ergebnisse von BRCA-Trägerinnen nach Behandlung mit radikaler Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie dringend erforderlich, da dies ein maßgeschneidertes Management für diese Patienten ermöglichen würde. Die Implementierung einer frühen Diagnose bei diesen Patienten kann ebenfalls von entscheidender Bedeutung sein, und derzeit untersucht die IMPACT-Studie den Nutzen eines PSA-basierten PCa-Screenings bei asymptomatischen BRCA-Trägern.

Lynch-Syndrom Eine weitere Gruppe, bei der ein höheres PCa-Risiko berichtet wurde, sind Patienten mit Lynch-Syndrom. Das Lynch-Syndrom ist ein Multi-Krebs-Syndrom, das durch Keimbahnmutationen in den MMR-Genen verursacht wird; MLH1, MSH2 oder MSH6. Darmkrebs ist der vorherrschende Krebsphänotyp und Patienten mit diesem Syndrom haben eine Wahrscheinlichkeit von 70 %, die Krankheit im Alter von 70 Jahren zu entwickeln. Darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für extrakolische Tumoren, einschließlich Endometrium, Magen, Dünndarm, Eierstöcke, Harnleiter, Nierenbecken, Gallenwege, Gehirn und Bauchspeicheldrüse. PCa wurde in diesen Familien berichtet, aber erst vor kurzem wurde gezeigt, dass es ein Merkmal des Lynch-Syndroms ist. Derzeit ist wenig über den Zusammenhang zwischen Keimbahnmutationen in diesen Genen und dem PCa-Phänotyp und -Ergebnis bekannt. Prostatakrebs wurde als Bestandteil des Lynch-Syndroms beschrieben. Das geschätzte kumulative Lebenszeitrisiko ist doppelt so hoch wie das der Allgemeinbevölkerung. Das kumulative Risiko für Prostatakrebs lag im Alter von 60 Jahren bei 6,3 % und im Alter von 80 Jahren bei 30 %.

HOXB13 Kürzlich wurde berichtet, dass eine seltene, rezidivierende Mutation (G84E) in HOXB13 in der Region 17q21-12 mit einem Prostatakrebsrisiko assoziiert ist. Das Homöobox-Transkriptionsfaktor-Gen ist wichtig für die Entwicklung der Prostata. Die HOXB13 G84E-Mutation findet sich in bis zu 5 % der PCa-Familien, hauptsächlich in Nordeuropa. Eine andere Gruppe führte eine systematische Literaturrecherche der Germline Homeobox B13 G84E-Mutationsstudien bei europäischen Nachkommen durch. Eine Metaanalyse von 24.213 PCa-Fällen und 73.631 Kontrollen wurde durchgeführt und bestätigte, dass die HOXB13-G84E-Mutation mit einem erhöhten Prostatakrebsrisiko mit einem Odds Ratio von 4,07 (95 % KI: 3,05-5,45) verbunden ist. Eine Subgruppenanalyse basierend auf der ethnischen Herkunft ergab, dass das Odds Ratio bei den Westeuropäern am höchsten war (OR=8,66) und am niedrigsten für Nordeuropäer (OR=3,63). Die G84E-Mutation war mit früh einsetzendem PCa mit einem Odds Ratio von 10,11 für früh einsetzendes PCa und 3,63 für spät einsetzendes PCa assoziiert. Bei der Beurteilung der Aggressivität der Krankheit schien die G84E-Mutation kein aggressiveres Erscheinungsbild vorherzusagen. Während weitere Studien erforderlich sind, um den klinischen Nutzen dieser Beobachtungen zu definieren, wurde vorgeschlagen, dass diese Variante auch mit Merkmalen von undifferenzierteren Tumoren und daher mit aggressiveren Erkrankungen assoziiert sein könnte.

1. Begründung GENPROS zielt darauf ab, die Ergebnisse bei Patienten mit seltenen genetischen Keimbahnvarianten, einschließlich BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR-Genmutationsträgern, nach der Diagnose und Behandlung von Prostatakrebs (PCa) zu beobachten.

Der primäre Endpunkt ist das relative ursachenspezifische Überleben (CSS) für Männer mit PCa und einer Keimbahnmutation in einem Prädispositionsgen für Prostatakrebs. Dies wird von entscheidender Bedeutung sein, um klinische Studien zu unterstützen, die die am besten geeignete Behandlung von PCa in dieser Gruppe von Hochrisikopatienten untersuchen.

Die Studie umfasst zum Vergleich eine Kohorte von Trägern seltener Genmutationen mit PCa und eine Kontrollgruppe aus PCa-Patienten, von denen bekannt ist, dass sie keine Mutationen in denselben Genen tragen. In erster Linie werden Träger von Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen rekrutiert, und wenn andere Genvarianten in klinischen und Forschungsumgebungen getestet werden, werden wir das Protokoll erweitern, um auch diese Assoziationen zu untersuchen.

Klinische Daten zu Diagnose, Behandlung, Wiederauftreten und Ergebnissen von PCa werden retrospektiv und prospektiv durch Kontakt mit dem Behandlungsteam des Teilnehmers erhoben. Alle Männer aus dieser Studie werden für mindestens fünf Jahre nach Aufnahme in die Studie nachbeobachtet.

Eine Probe des PCa des Teilnehmers wird auch für die molekulare Profilerstellung angefordert, ebenso wie seine Familiengeschichte von Krebs. Wir werden auch eine DNA-Probe zur Untersuchung gemeinsamer Allelprofile und spezifischer gemeinsamer Allele und ihrer Assoziation mit Prognose und Ergebnissen sammeln.

Die Studie wird vorbehaltlich der Genehmigung durch das IRB an einer Reihe internationaler Standorte durchgeführt.