Analyse af resultater efter diagnose og behandling af prostatakræft hos bærere af sjældne kimlinjemutationer (GENPROS)

Over 900.000 nye tilfælde af prostatacancer (PCa) diagnosticeres på verdensplan hvert år. PCa diagnosticeres sjældent hos mænd yngre end 50 år, men dets forekomst stiger hurtigt derefter. Med undtagelse af høj alder er den stærkeste risikofaktor for sygdommen en familiehistorie med PCa, hvilket tyder på betydningen af ​​genetiske faktorer i sygdomsudvikling. Genome wide association studies (GWAS) har identificeret over 70 følsomhedsloci forbundet med beskedne relative risici for PCa, som tilsammen forklarer omkring 30% af den familiære PCa-risiko. Sjældnere genetiske varianter, der giver højere PCa-risici, er også blevet identificeret, såsom BRCA1, BRCA2, HOXB13 og Lynch Syndrome gener. Selvom størstedelen af ​​PCa-patienter måske kun har brug for aktiv overvågning eller helbredes med radikal primær behandling, vil andre i sidste ende bukke under for fremskreden sygdom. Faktisk tegner PCa sig for den næsthyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald hos mænd i USA og den sjette på verdensplan med mere end 250.000 dødsfald om året. Det er således vigtigt at identificere de patienter på forhånd med en dødelig form for PCa, og flere undersøgelser har antydet, at BRCA1- og BRCA2-mutationsbærere kan udgøre en sådan population.

BRCA-mutationer Germline BRCA2-mutationer er de genetiske hændelser, der giver den højeste risiko for PCa kendt til dato (8,6 gange hos mænd ≤65 år), mens effekten af ​​BRCA1 er mere beskeden (3,5 gange). Germline BRCA2- og BRCA1-mutationer er til stede i henholdsvis 1,2 % og 0,44 % af sporadiske PCa-tilfælde. Skadelige kimlinjemutationer i både BRCA1- og BRCA2-generne er blevet forbundet med mere aggressiv sygdom og dårlige kliniske resultater.

Vi har for nylig rapporteret analysen af ​​2019 PCa-patienter, hvoraf 18 og 61 af dem huser henholdsvis BRCA1- og BRCA2-kimlinjemutationer. Dette er den største undersøgelse til dato, der undersøger de kliniske karakteristika og resultatet af PCa-patienter med og uden BRCA-mutationer. Vores resultater afslører, at et bredt spektrum af patogene mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne giver en mere aggressiv PCa-fænotype, og disse tumorer er hyppigere forbundet med lymfeknudeinvolvering og fjernmetastaser ved diagnose end PCa hos ikke-bærere. BRCA1- og BRCA2-bærere havde en højere forekomst af dårligt differentierede tumorer, præsenteret med større tumorer og en højere forekomst af knudepåvirkning og fjernmetastaser. Vi har også vist, at BRCA2-kimlinjemutationer i PCa er en prognostisk faktor for dårlig overordnet overlevelse, forårsager specifik overlevelse og metastasefri overlevelse, uafhængigt af andre klassiske prognostiske faktorer, herunder stadium, Gleason-score og PSA. I vores serie observerede vi, at selvom BRCA1-bærere præsenterede lignende baseline-risikokarakteristika som BRCA2-bærere, var deres overlevelsesparametre mere lig dem hos ikke-bærere. BRCA2, men ikke BRCA1-status, blev bekræftet som en uafhængig prognostisk faktor for PCa-udfald. Ikke desto mindre inkluderede vores undersøgelse og andre et lille antal BRCA1-bærere på grund af den relativt lave forekomst af PCa hos bærere af disse mutationer, og konklusionerne vedrørende denne gruppe patienter bør tages med forsigtighed.

De ovennævnte undersøgelser tyder på, at PCa associeret med kimlinje BRCA-mutationer kan reagere anderledes på de konventionelle behandlinger, der i øjeblikket er tilgængelige for PCa. I den generelle befolkning anvendes en multidisciplinær tilgang, og behandlingsmulighederne omfatter aktiv overvågning, kirurgi, strålebehandling (ekstern stråle- eller brachyterapi), androgen-deprivationsterapi og kemoterapi. Ingen undersøgelser til dato har undersøgt, om der er en optimal behandlingsstrategi specifikt for BRCA-mutationsbærere. Derfor er et stort studie til at analysere resultaterne af BRCA-bærere efter behandling med radikal kirurgi, strålebehandling og kemoterapi et presserende behov, da dette ville muliggøre skræddersyet behandling for disse patienter. Implementeringen af ​​tidlig diagnose hos disse patienter kan også være afgørende, og i øjeblikket evaluerer IMPACT-studiet nytten af ​​PSA-baseret PCa-screening hos asymptomatiske BRCA-bærere.

Lynch syndrom En anden gruppe, hvor en højere PCa risiko er blevet rapporteret, er Lynch syndrom patienter. Lynch syndrom er et multi-cancer syndrom forårsaget af kimlinje mutationer i MMR gener; MLH1, MSH2 eller MSH6. Kolorektale kræftformer er den dominerende kræftfænotype, og patienter med dette syndrom har 70 % sandsynlighed for at udvikle sygdommen i en alder af 70 år. Derudover er der en øget risiko for ekstrakoloniske tumorer, herunder endometrium, mave, tyndtarm, æggestokke, urinleder, nyrebækken, galdevejshjerne og bugspytkirtel. PCa er blevet rapporteret i disse familier, men det er først for nylig, at det har vist sig at være et træk ved Lynch-syndromet. I øjeblikket er lidt kendt om sammenhængen mellem kimlinjemutationer i disse gener og PCa-fænotypen og -resultatet. Prostatacancer er blevet beskrevet som en komponent tumor af Lynch syndrom. Den estimerede kumulative livstidsrisiko er to gange højere end den generelle befolkning. Den kumulative risiko for prostatacancer i en alder af 60 var 6,3% og i en alder af 80 var 30%.

HOXB13 For nylig blev en sjælden, tilbagevendende mutation (G84E) i HOXB13 i 17q21-12-regionen rapporteret at være forbundet med prostatacancerrisiko. Homeobox-transskriptionsfaktorgenet er vigtigt i prostataudviklingen. HOXB13 G84E-mutationen findes i op til 5% af PCa-familierne, hovedsageligt i Nordeuropa. En anden gruppe foretog en systematisk litteraturgennemgang af Germline Homeobox B13 G84E mutationsundersøgelser i europæiske efterkommere. En metaanalyse af 24213 tilfælde af PCa og 73631 kontroller blev udført og bekræftede, at HOXB13 G84E-mutation er forbundet med en øget prostatacancerrisiko med et Odds-forhold på 4,07 (95%CI:3,05-5,45). En undergruppeanalyse baseret på etnisk oprindelse viste, at oddsratioen var højest for vesteuropæerne (OR=8,66) og lavest for nordeuropæere (OR=3,63). G84E-mutationen var associeret med tidlig debut PCa med et Odds Ratio på 10,11 for tidlig debut PCa og 3,63 for sent debut PCa. Ved vurdering af sygdommens aggressivitet syntes G84E-mutationen ikke at forudsige en mere aggressiv præsentation. Mens yderligere undersøgelser er nødvendige for at definere den kliniske anvendelighed af disse observationer, er det blevet foreslået, at denne variant også kan være forbundet med træk ved mere udifferentierede tumorer og derfor kan være forbundet med mere aggressiv sygdom.

1. Begrundelse GENPROS sigter mod at observere resultaterne hos patienter med sjældne genetiske varianter af kønsceller, herunder BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR-genmutationsbærere efter diagnose og behandling af prostatacancer (PCa).

Det primære endepunkt er den relative Cause Specific Survival (CSS) for mænd med PCa og en kimlinjemutation i et prostatacancer dispositionsgen. Dette vil være af afgørende betydning for at understøtte kliniske forsøg, der undersøger den mest passende behandling af PCa i denne gruppe af højrisikopatienter.

Undersøgelsen omfatter en kohorte af sjældne genmutationsbærere med PCa og en kontrolgruppe dannet af PCa-patienter, der vides ikke at bære mutationer i de samme gener til sammenligning. I første omgang vil bærere af mutationer i BRCA1- og BRCA2-generne blive rekrutteret, og da andre genvarianter testes i de kliniske og forskningsmæssige omgivelser, vil vi udvide protokollen til også at undersøge disse associationer.

Kliniske data vedrørende diagnose, behandling, recidiv og resultater af PCa vil blive indsamlet retrospektivt og prospektivt gennem kontakt med deltagerens behandlende team. Alle mænd fra denne undersøgelse vil blive fulgt op i mindst fem år efter tilmelding til undersøgelsen.

En prøve af deltagerens PCa vil også blive anmodet om molekylær profilering, såvel som deres familiehistorie med kræft. Vi vil også indsamle en prøve af DNA til undersøgelse af fælles allelprofiler og specifikke fælles alleler og deres sammenhæng med prognose og resultater.

Undersøgelsen vil blive gennemført på en række internationale steder, med forbehold for IRB-godkendelse.