Eturauhassyövän diagnoosin ja hoidon tulosten analysointi harvinaisten sukusolumutaatioiden kantajilla (GENPROS)

Maailmassa diagnosoidaan vuosittain yli 900 000 uutta eturauhassyöpätapausta (PCa). PCa:ta diagnosoidaan harvoin alle 50-vuotiailla miehillä, mutta sen ilmaantuvuus lisääntyy nopeasti sen jälkeen. Pitkää ikää lukuun ottamatta taudin vahvin riskitekijä suvussa on PCa, mikä viittaa geneettisten tekijöiden merkitykseen taudin kehittymisessä. Genomilaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet yli 70 herkkyyslousta, jotka liittyvät vaatimattomiin suhteellisiin PCa-riskeihin, jotka yhdessä selittävät noin 30 % perheeseen liittyvästä PCa-riskistä. On myös tunnistettu harvinaisempia geneettisiä muunnelmia, jotka aiheuttavat korkeamman PCa-riskin, kuten BRCA1-, BRCA2-, HOXB13- ja Lynchin oireyhtymän geenit. Vaikka suurin osa PCa-potilaista tarvitsee vain aktiivista seurantaa tai heidät parannetaan radikaalilla primaarihoidolla, toiset lopulta antautuvat pitkälle edenneelle taudille. Itse asiassa PCa on toiseksi yleisin miesten syöpään liittyvien kuolemien syy Yhdysvalloissa ja kuudes maailmanlaajuisesti yli 250 000 kuolemantapauksella vuodessa. Siksi on olennaista tunnistaa etukäteen ne potilaat, joilla on tappava PCa:n muoto, ja useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden kantajat voivat muodostaa yhden tällaisen populaation.

BRCA-mutaatiot Sukulinjan BRCA2-mutaatiot ovat geneettisiä tapahtumia, jotka aiheuttavat suurimman tähän mennessä tunnetun PCa-riskin (8,6-kertainen miehillä ≤65-vuotiailla), kun taas BRCA1:n vaikutus on vaatimattomampi (3,5-kertainen). Sukulinjan BRCA2- ja BRCA1-mutaatioita esiintyy 1,2 %:ssa ja 0,44 %:ssa satunnaisista PCa-tapauksista. Haitalliset ituradan mutaatiot sekä BRCA1- että BRCA2-geeneissä on yhdistetty aggressiivisempiin sairauksiin ja huonoihin kliinisiin tuloksiin.

Olemme äskettäin raportoineet 2019 PCa-potilaan analyysistä, joista 18 ja 61:llä oli BRCA1- ja BRCA2- ituradan mutaatioita, vastaavasti. Tämä on tähän mennessä suurin tutkimus, joka tutkii PCa-potilaiden kliinisiä ominaisuuksia ja tuloksia, joilla on BRCA-mutaatioita ja ilman niitä. Tuloksemme paljastavat, että laaja kirjo patogeenisiä mutaatioita BRCA1- ja BRCA2-geeneissä antaa aggressiivisemman PCa-fenotyypin, ja nämä kasvaimet liittyvät useammin imusolmukkeiden osallistumiseen ja etäpesäkkeisiin diagnoosin yhteydessä kuin PCa ei-kantajilla. BRCA1- ja BRCA2-kantajilla oli suurempi huonosti erilaistuneiden kasvaimien ilmaantuvuus, jotka esittivät suurempia kasvaimia, ja suurempi esiintyvyys solmuissa ja etäpesäkkeissä. Olemme myös osoittaneet, että BRCA2:n ituradan mutaatiot PCa:ssa ovat prognostinen tekijä huonolle kokonaiseloonjäämiselle, aiheuttavat spesifistä eloonjäämistä ja metastaasitonta eloonjäämistä, riippumatta muista klassisista prognostisista tekijöistä, mukaan lukien vaihe, Gleason-pisteet ja PSA. Sarjassamme havaitsimme, että vaikka BRCA1-kantajilla oli samanlaiset lähtötason riskiominaisuudet kuin BRCA2-kantajilla, niiden eloonjäämisparametrit olivat samankaltaisempia kuin ei-kantajilla. BRCA2, mutta ei BRCA1-status, vahvistettiin riippumattomaksi prognostiseksi tekijäksi PCa-tulokselle. Siitä huolimatta tutkimuksemme ja muut tutkimuksemme sisälsivät pienen määrän BRCA1-kantajia, koska PCa:n esiintyvyys näiden mutaatioiden kantajissa on suhteellisen alhainen, ja tätä potilasryhmää koskeviin päätelmiin tulee suhtautua varoen.

Yllä mainitut tutkimukset viittaavat siihen, että ituradan BRCA-mutaatioihin liittyvä PCa voi reagoida eri tavalla kuin tavanomaiset, tällä hetkellä saatavilla olevat PCa:n hoidot. Yleisessä väestössä käytetään monialaista lähestymistapaa ja hoitovaihtoehtoja ovat aktiivinen seuranta, leikkaus, sädehoito (ulkoinen säde tai brakyterapia), androgeenideprivaatiohoito ja kemoterapia. Tähän mennessä ei ole tutkittu, onko olemassa optimaalista hoitostrategiaa erityisesti BRCA-mutaatioiden kantajille. Siksi tarvitaan kiireesti laaja tutkimus BRCA-kantajien tulosten analysoimiseksi radikaalin leikkauksen, sädehoidon ja kemoterapian jälkeen, koska se mahdollistaisi räätälöidyn hoidon näille potilaille. Varhaisen diagnoosin toteuttaminen näillä potilailla voi myös olla ratkaisevan tärkeää, ja tällä hetkellä IMPACT-tutkimuksessa arvioidaan PSA-pohjaisen PCa-seulonnan hyödyllisyyttä oireettomissa BRCA-kantajissa.

Lynchin oireyhtymä Toinen ryhmä, jossa on raportoitu korkeampaa PCa-riskiä, ​​ovat Lynchin oireyhtymäpotilaat. Lynchin oireyhtymä on monisyöpäoireyhtymä, jonka aiheuttaa MMR-geenien ituradan mutaatiot; MLH1, MSH2 tai MSH6. Kolorektaalisyöpä on vallitseva syövän fenotyyppi, ja tätä oireyhtymää sairastavilla potilailla on 70 %:n todennäköisyys sairastua sairauteen 70 vuoden iässä. Lisäksi paksusuolen ulkopuolisten kasvainten riski on lisääntynyt, mukaan lukien kohdun limakalvon, mahalaukun, ohutsuolen, munasarjan, virtsanjohtimen, munuaislantion, sappiteiden aivot ja haima. PCa:ta on raportoitu näissä perheissä, mutta vasta äskettäin sen on osoitettu olevan Lynchin oireyhtymän piirre. Tällä hetkellä tiedetään vähän näiden geenien ituradan mutaatioiden ja PCa-fenotyypin ja lopputuloksen välisestä yhteydestä. Eturauhassyöpää on kuvattu Lynchin oireyhtymän osakasvaimeksi. Arvioitu kumulatiivinen elinikäinen riski on kaksinkertainen yleiseen väestöön verrattuna. Eturauhassyövän kumulatiivinen riski 60-vuotiaana oli 6,3 % ja 80-vuotiaana 30 %.

HOXB13 Äskettäin HOXB13:n harvinaisen toistuvan mutaation (G84E) 17q21-12-alueella raportoitiin liittyvän eturauhassyövän riskiin. Homeobox-transkriptiotekijägeeni on tärkeä eturauhasen kehityksessä. HOXB13 G84E -mutaatiota löytyy jopa 5 %:sta PCa-perheistä, pääasiassa Pohjois-Euroopassa. Toinen ryhmä suoritti systemaattisen kirjallisuuskatsauksen Germline Homeobox B13 G84E -mutaatiotutkimuksista eurooppalaisissa jälkeläisissä. Meta-analyysi suoritettiin 24 213 PCa-tapauksesta ja 73 631 verrokista, ja se vahvisti, että HOXB13 G84E -mutaatio liittyy lisääntyneeseen eturauhassyövän riskiin kertoimella 4,07 (95 % CI:3,05-5,45). Etniseen alkuperään perustuva alaryhmäanalyysi paljasti, että todennäköisyyssuhde oli korkein länsieurooppalaisilla (OR=8,66). ja alhaisin pohjoiseurooppalaisilla (OR=3,63). G84E-mutaatio liittyi varhain alkavaan PCa:han todennäköisyyssuhteella 10,11 varhaisen alkavan PCa:n osalta ja 3,63 myöhään alkavan PCa:n osalta. Taudin aggressiivisuutta arvioitaessa G84E-mutaatio ei näyttänyt ennustavan aggressiivisempaa esiintymistä. Vaikka lisätutkimuksia tarvitaan näiden havaintojen kliinisen hyödyn määrittämiseksi, on ehdotettu, että tämä variantti voi liittyä myös erilaistumattomimpien kasvainten piirteisiin ja siksi se voi liittyä aggressiivisempaan sairauteen.

1. Lähtökohdat GENPROS pyrkii tarkkailemaan tuloksia potilailla, joilla on harvinaisia ​​ituradan geneettisiä muunnelmia, mukaan lukien BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR-geenimutaatioiden kantajat eturauhassyövän (PCa) diagnoosin ja hoidon jälkeen.

Ensisijainen päätetapahtuma on suhteellinen syyspesifinen eloonjääminen (CSS) miehillä, joilla on PCa ja ituradan mutaatio eturauhassyöpään altistavassa geenissä. Tämä on erittäin tärkeää tukea kliinisiä tutkimuksia, joissa selvitetään PCa:n tarkoituksenmukaisinta hoitoa tässä suuren riskin potilasryhmässä.

Tutkimus sisältää kohortin harvinaisia ​​geenimutaatioiden kantajia, joilla on PCa, ja vertailuryhmän PCa-potilaista, joilla ei tiedetä olevan mutaatioita samoissa geeneissä. Ensin rekrytoidaan BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioiden kantajia ja koska muita geenivariantteja testataan kliinisissä ja tutkimuksissa, laajennamme protokollaa tutkimaan myös näitä assosiaatioita.

Kliiniset tiedot PCa:n diagnoosista, hoidosta, uusiutumisesta ja tuloksista kerätään takautuvasti ja prospektiivisesti ottamalla yhteyttä osallistujan hoitoryhmään. Kaikkia tähän tutkimukseen osallistuneita miehiä seurataan vähintään viiden vuoden ajan tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen.

Lisäksi pyydetään näyte osallistujan PCa:sta molekyyliprofilointia varten sekä heidän suvussa esiintynyt syöpää. Keräämme myös DNA-näytteen yhteisten alleeliprofiilien ja tiettyjen yleisten alleelien sekä niiden yhteyden ennusteeseen ja tuloksiin tutkimiseksi.

Tutkimus tehdään useissa kansainvälisissä paikoissa IRB:n hyväksynnän edellyttämällä tavalla.