Analyse des résultats après le diagnostic et le traitement du cancer de la prostate chez les porteurs de mutations germinales rares (GENPROS)

Plus de 900 000 nouveaux cas de cancer de la prostate (PCa) sont diagnostiqués chaque année dans le monde. Le PCa est rarement diagnostiqué chez les hommes de moins de 50 ans, mais son incidence augmente rapidement par la suite. En excluant l'âge avancé, le facteur de risque le plus important pour la maladie est un antécédent familial de PCa suggérant l'importance des facteurs génétiques dans le développement de la maladie. Des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont identifié plus de 70 loci de susceptibilité associés à des risques relatifs modestes de PCa, qui, pris ensemble, expliquent environ 30 % du risque familial de PCa. Des variants génétiques plus rares conférant des risques PCa plus élevés ont également été identifiés, tels que BRCA1, BRCA2, HOXB13 et les gènes du syndrome de Lynch. Bien que la majorité des patients PCa n'aient besoin que d'une surveillance active ou soient guéris avec un traitement primaire radical, d'autres finiront par succomber à une maladie avancée. En fait, le PCa représente la deuxième cause la plus fréquente de décès liés au cancer chez les hommes aux États-Unis et la sixième dans le monde, avec plus de 250 000 décès par an. Ainsi, il est essentiel d'identifier dès le départ les patients atteints d'une forme létale de PCa et plusieurs études ont suggéré que les porteurs des mutations BRCA1 et BRCA2 pourraient constituer une telle population.

Mutations BRCA Les mutations germinales BRCA2 sont les événements génétiques qui confèrent le risque le plus élevé de PCa connu à ce jour (8,6 fois chez les hommes ≤ 65 ans) tandis que l'effet de BRCA1 est plus modeste (3,5 fois). Les mutations germinales BRCA2 et BRCA1 sont présentes dans 1,2 % et 0,44 % des cas sporadiques de PCa, respectivement. Des mutations germinales délétères dans les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été associées à une maladie plus agressive et à de mauvais résultats cliniques.

Nous avons récemment rapporté l'analyse de 2019 patients PCa, 18 et 61 d'entre eux hébergeant respectivement des mutations germinales BRCA1 et BRCA2. Il s'agit de la plus grande étude à ce jour portant sur les caractéristiques cliniques et les résultats des patients PCa avec et sans mutations BRCA. Nos résultats révèlent qu'un large spectre de mutations pathogènes dans les gènes BRCA1 et BRCA2 confère un phénotype PCa plus agressif et ces tumeurs sont plus fréquemment associées à une atteinte ganglionnaire et à des métastases à distance au moment du diagnostic que le PCa chez les non-porteurs. Les porteurs de BRCA1 et BRCA2 avaient une incidence plus élevée de tumeurs mal différenciées, présentées avec des tumeurs plus grosses et une incidence plus élevée d'envahissement ganglionnaire et de métastases à distance. Nous avons également démontré que les mutations germinales BRCA2 dans le PCa sont un facteur pronostique de faible survie globale, entraînent une survie spécifique et une survie sans métastases, indépendamment des autres facteurs pronostiques classiques, notamment le stade, le score de Gleason et le PSA. Dans notre série, nous avons observé que bien que les porteurs de BRCA1 présentaient des caractéristiques de risque de base similaires à celles des porteurs de BRCA2, leurs paramètres de survie étaient plus similaires à ceux des non-porteurs. Le statut BRCA2, mais pas BRCA1, a été confirmé comme un facteur pronostique indépendant pour le résultat de la PCa. Néanmoins, notre étude et d'autres ont inclus un petit nombre de porteurs de BRCA1 en raison de l'incidence relativement faible de PCa chez les porteurs de ces mutations et les conclusions concernant ce groupe de patients doivent être prises avec prudence.

Les études mentionnées ci-dessus suggèrent que le PCa associé aux mutations germinales BRCA peut répondre différemment aux traitements conventionnels actuellement disponibles pour le PCa. Dans la population générale, une approche multidisciplinaire est utilisée et les options de traitement comprennent la surveillance active, la chirurgie, la radiothérapie (faisceau externe ou curiethérapie), la thérapie par suppression androgénique et la chimiothérapie. Aucune étude à ce jour n'a cherché à savoir s'il existe une stratégie de traitement optimale spécifiquement pour les porteurs de la mutation BRCA. Par conséquent, une vaste étude pour analyser les résultats des porteurs de BRCA après un traitement par chirurgie radicale, radiothérapie et chimiothérapie est nécessaire de toute urgence, car cela permettrait une prise en charge adaptée de ces patients. La mise en œuvre d'un diagnostic précoce chez ces patients peut également être cruciale et l'étude IMPACT évalue actuellement l'utilité du dépistage du PCa basé sur le PSA chez les porteurs asymptomatiques de BRCA.

Syndrome de Lynch Un autre groupe dans lequel un risque plus élevé de PCa a été signalé est celui des patients atteints du syndrome de Lynch. Le syndrome de Lynch est un syndrome multicancer causé par des mutations germinales dans les gènes MMR ; MLH1, MSH2 ou MSH6. Les cancers colorectaux sont le phénotype de cancer prédominant et les patients atteints de ce syndrome ont une probabilité de 70 % de développer la maladie avant l'âge de 70 ans. De plus, il existe un risque accru de tumeurs extracoliques, notamment de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle, des ovaires, de l'uretère, du bassinet du rein, des voies biliaires, du cerveau et du pancréas. Le PCa a été signalé dans ces familles, mais ce n'est que récemment qu'il a été démontré qu'il était une caractéristique du syndrome de Lynch. À l'heure actuelle, on sait peu de choses sur l'association entre les mutations germinales de ces gènes et le phénotype PCa et son résultat. Le cancer de la prostate a été décrit comme une tumeur composante du syndrome de Lynch. Le risque à vie cumulé estimé est deux fois plus élevé que dans la population générale. Le risque cumulé de cancer de la prostate à 60 ans était de 6,3 % et à 80 ans de 30 %.

HOXB13 Récemment, une mutation rare et récurrente (G84E) dans HOXB13, dans la région 17q21-12, a été signalée comme étant associée à un risque de cancer de la prostate. Le gène du facteur de transcription homeobox est important dans le développement de la prostate. La mutation HOXB13 G84E se retrouve dans jusqu'à 5% des familles PCa, principalement en Europe du Nord. Un autre groupe a entrepris une revue systématique de la littérature des études de mutation Germline Homeobox B13 G84E chez les descendants européens. Une méta-analyse de 24 213 cas de PCa et de 73 631 témoins a été réalisée et a confirmé que la mutation HOXB13 G84E est associée à un risque accru de cancer de la prostate avec un rapport de cotes de 4,07 (IC à 95 % : 3,05-5,45). Une analyse de sous-groupe basée sur l'origine ethnique a révélé que l'Odds ratio était le plus élevé pour les Européens de l'Ouest (OR = 8,66) et le plus bas pour les Européens du Nord (OR = 3,63). La mutation G84E était associée à un PCa d'apparition précoce avec un rapport de cotes de 10,11 pour le PCa d'apparition précoce et de 3,63 pour le PCa d'apparition tardive. Lors de l'évaluation de l'agressivité de la maladie, la mutation G84E ne semblait pas prédire une présentation plus agressive. Alors que d'autres études sont nécessaires pour définir l'utilité clinique de ces observations, il a été suggéré que cette variante peut également être associée à des caractéristiques de tumeurs plus indifférenciées et peut donc être associée à une maladie plus agressive.

1. Justification GENPROS vise à observer les résultats chez les patients porteurs de variants génétiques germinaux rares, notamment BRCA1, BRCA2, HOXB13, porteurs de mutations du gène MMR après le diagnostic et le traitement du cancer de la prostate (PCa).

Le critère d'évaluation principal est la survie spécifique par cause (CSS) relative pour les hommes atteints de PCa et d'une mutation germinale dans un gène de prédisposition au cancer de la prostate. Cela sera d'une importance cruciale pour soutenir les essais cliniques portant sur la prise en charge la plus appropriée de l'APC dans ce groupe de patients à haut risque.

L'étude comprend une cohorte de porteurs de mutations génétiques rares avec PCa et un groupe témoin formé de patients PCa connus pour ne pas porter de mutations dans les mêmes gènes à des fins de comparaison. Dans un premier temps, des porteurs de mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2 seront recrutés et à mesure que d'autres variantes de gènes seront testées dans les milieux cliniques et de recherche, nous élargirons le protocole pour examiner également ces associations.

Les données cliniques concernant le diagnostic, le traitement, la récidive et les résultats de l'APC seront recueillies rétrospectivement et prospectivement par contact avec l'équipe traitante du participant. Tous les hommes de cette étude seront suivis pendant au moins cinq ans après leur inscription à l'étude.

Un échantillon du PCa du participant sera également demandé pour le profilage moléculaire, ainsi que ses antécédents familiaux de cancer. Nous collecterons également un échantillon d'ADN pour l'étude des profils d'allèles communs et des allèles communs spécifiques et leur association avec le pronostic et les résultats.

L'étude sera entreprise sur un certain nombre de sites internationaux, sous réserve de l'approbation de l'IRB.