Анализ результатов диагностики и лечения рака предстательной железы у носителей редких мутаций зародышевой линии (GENPROS)

Ежегодно в мире диагностируется более 900 000 новых случаев рака предстательной железы (РПЖ). РПЖ редко диагностируется у мужчин моложе 50 лет, но после этого заболеваемость быстро растет. За исключением пожилого возраста, самым сильным фактором риска заболевания является семейный анамнез РПЖ, что свидетельствует о важности генетических факторов в развитии заболевания. Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили более 70 локусов предрасположенности, связанных с умеренным относительным риском РПЖ, которые в совокупности объясняют около 30% риска семейного РПЖ. Также были идентифицированы более редкие генетические варианты, связанные с более высоким риском РПЖ, такие как BRCA1, BRCA2, HOXB13 и гены синдрома Линча. Хотя большинству пациентов с РПЖ может потребоваться только активное наблюдение или они излечиваются радикальным первичным лечением, другие в конечном итоге умирают на поздних стадиях заболевания. Фактически, РПЖ является второй по распространенности причиной смерти мужчин от рака в Соединенных Штатах и ​​​​шестой в мире, с более чем 250 000 смертей в год. Таким образом, важно заранее идентифицировать пациентов с летальной формой РПЖ, и несколько исследований показали, что носители мутаций BRCA1 и BRCA2 могут составлять одну такую ​​популяцию.

Мутации BRCA Зародышевые мутации BRCA2 представляют собой генетические события, которые обусловливают самый высокий риск РПЖ, известный на сегодняшний день (8,6-кратный у мужчин ≤65 лет), в то время как эффект BRCA1 более скромный (3,5-кратный). Мутации зародышевой линии BRCA2 и BRCA1 присутствуют в 1,2% и 0,44% случаев спорадического РПЖ соответственно. Вредные мутации зародышевой линии в генах BRCA1 и BRCA2 связаны с более агрессивным заболеванием и плохими клиническими исходами.

Недавно мы сообщали об анализе 2019 пациентов с РПЖ, 18 и 61 из которых имели мутации зародышевой линии BRCA1 и BRCA2 соответственно. На сегодняшний день это крупнейшее исследование, изучающее клинические характеристики и исходы у пациентов с РПЖ с мутациями BRCA и без них. Наши результаты показывают, что широкий спектр патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 придает более агрессивный фенотип РПЖ, и эти опухоли чаще связаны с поражением лимфатических узлов и отдаленными метастазами при постановке диагноза, чем РПЖ у неносителей. Носители BRCA1 и BRCA2 имели более высокую частоту низкодифференцированных опухолей, представленных более крупными опухолями и более высокой частотой вовлечения лимфоузлов и отдаленных метастазов. Мы также продемонстрировали, что мутации зародышевой линии BRCA2 при РПЖ являются прогностическим фактором плохой общей выживаемости, вызывают специфическую выживаемость и выживаемость без метастазов, независимо от других классических прогностических факторов, включая стадию, оценку по шкале Глисона и ПСА. В нашей серии мы наблюдали, что, хотя у носителей BRCA1 исходные характеристики риска были такими же, как у носителей BRCA2, параметры их выживаемости были более сходными с таковыми у неносителей. BRCA2, но не статус BRCA1, был подтвержден как независимый прогностический фактор исхода РПЖ. Тем не менее, наше и другие исследования включали небольшое количество носителей BRCA1 из-за относительно низкой частоты РПЖ у носителей этих мутаций, и выводы относительно этой группы пациентов следует делать с осторожностью.

Упомянутые выше исследования предполагают, что РПЖ, связанный с мутациями зародышевой линии BRCA, может по-разному реагировать на обычные методы лечения, доступные в настоящее время для РПЖ. В общей популяции используется мультидисциплинарный подход, и варианты лечения включают активное наблюдение, хирургическое вмешательство, лучевую терапию (дистанционное облучение или брахитерапию), андрогенную депривацию и химиотерапию. На сегодняшний день ни одно исследование не изучало, существует ли оптимальная стратегия лечения специально для носителей мутации BRCA. Таким образом, срочно необходимо крупное исследование для анализа результатов лечения носителей BRCA после радикальной хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, поскольку это позволит проводить индивидуальное лечение для этих пациентов. Внедрение ранней диагностики у этих пациентов также может иметь решающее значение, и в настоящее время исследование IMPACT оценивает полезность скрининга РПЖ на основе ПСА у бессимптомных носителей BRCA.

Синдром Линча Еще одна группа, в которой сообщается о более высоком риске РПЖ, — это пациенты с синдромом Линча. Синдром Линча представляет собой мультираковый синдром, вызванный зародышевыми мутациями в генах MMR; MLH1, MSH2 или MSH6. Колоректальный рак является преобладающим фенотипом рака, и у пациентов с этим синдромом вероятность развития заболевания к 70 годам составляет 70%. Кроме того, существует повышенный риск возникновения внекишечных опухолей, включая эндометрий, желудок, тонкую кишку, яичники, мочеточники, почечную лоханку, желчевыводящие пути головного мозга и поджелудочную железу. В этих семьях сообщалось о РПЖ, но только недавно было показано, что он является признаком синдрома Линча. На данный момент мало что известно об ассоциации между герминальными мутациями в этих генах и фенотипом и исходом РПЖ. Рак предстательной железы был описан как компонент опухоли синдрома Линча. Предполагаемый кумулятивный риск в течение жизни в два раза выше, чем в общей популяции. Кумулятивный риск рака предстательной железы в возрасте 60 лет составил 6,3%, а в возрасте 80 лет — 30%.

HOXB13 Недавно сообщалось, что редкая повторяющаяся мутация (G84E) в HOXB13 в области 17q21-12 связана с риском рака предстательной железы. Ген транскрипционного фактора гомеобокса играет важную роль в развитии предстательной железы. Мутация HOXB13 G84E встречается в 5% семей с РПЖ, в основном в Северной Европе. Другая группа провела систематический обзор литературы по исследованиям мутаций зародышевой линии Homeobox B13 G84E у европейских потомков. Был проведен метаанализ 24213 случаев РПЖ и 73631 контрольной группы, который подтвердил, что мутация HOXB13 G84E связана с повышенным риском рака предстательной железы с отношением шансов 4,07 (95% ДИ: 3,05-5,45). Анализ подгрупп, основанный на этническом происхождении, показал, что отношение шансов было самым высоким для западноевропейцев (ОШ = 8,66). и самый низкий для северных европейцев (ОШ = 3,63). Мутация G84E была связана с ранним началом РПЖ с отношением шансов 10,11 для раннего начала РПЖ и 3,63 для позднего начала РПЖ. При оценке агрессивности заболевания оказалось, что мутация G84E не предсказывает более агрессивного течения. Хотя необходимы дальнейшие исследования для определения клинической ценности этих наблюдений, было высказано предположение, что этот вариант также может быть связан с особенностями более недифференцированных опухолей и, следовательно, может быть связан с более агрессивным заболеванием.

1. Обоснование Программа GENPROS направлена ​​на наблюдение за исходами у пациентов с редкими генетическими вариантами зародышевой линии, включая носителей мутаций гена BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR, после диагностики и лечения рака предстательной железы (РПЖ).

Первичной конечной точкой является относительная причинно-специфическая выживаемость (CSS) для мужчин с РПЖ и зародышевой мутацией в гене предрасположенности к раку предстательной железы. Это будет иметь решающее значение для поддержки клинических испытаний, изучающих наиболее подходящее лечение РПЖ в этой группе пациентов с высоким риском.

Исследование включает когорту носителей редких генных мутаций с РПЖ и контрольную группу, состоящую из пациентов с РПЖ, о которых известно, что они не являются носителями мутаций в тех же генах, для сравнения. В первую очередь будут набраны носители мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, а по мере тестирования других вариантов генов в клинических и исследовательских условиях мы расширим протокол, чтобы изучить и эти ассоциации.

Клинические данные о диагностике, лечении, рецидивах и исходах РПЖ будут собираться ретроспективно и проспективно посредством контакта с лечащей командой участника. Все мужчины, участвовавшие в этом исследовании, будут находиться под наблюдением в течение не менее пяти лет после включения в исследование.

Образец РПЖ участника также будет запрошен для молекулярного профилирования, а также его семейный анамнез рака. Мы также соберем образец ДНК для исследования профилей общих аллелей и конкретных общих аллелей и их связи с прогнозом и исходами.

Исследование будет проводиться на ряде международных площадок при условии одобрения IRB.