Análisis de los resultados después del diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata en portadores de mutaciones raras de la línea germinal (GENPROS)

Cada año se diagnostican más de 900.000 nuevos casos de cáncer de próstata (CaP) en todo el mundo. El CaP rara vez se diagnostica en hombres menores de 50 años, pero su incidencia aumenta rápidamente a partir de entonces. Excluyendo la edad avanzada, el factor de riesgo más importante para la enfermedad son los antecedentes familiares de CaP, lo que sugiere la importancia de los factores genéticos en el desarrollo de la enfermedad. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) han identificado más de 70 loci de susceptibilidad asociados con riesgos relativos moderados de CaP, que en conjunto explican alrededor del 30 % del riesgo de CaP familiar. También se han identificado variantes genéticas más raras que confieren mayores riesgos de PCa, como BRCA1, BRCA2, HOXB13 y los genes del síndrome de Lynch. Aunque es posible que la mayoría de los pacientes con CaP solo necesiten una vigilancia activa o se curen con un tratamiento primario radical, otros acabarán sucumbiendo a la enfermedad avanzada. De hecho, el CaP representa la segunda causa más común de muertes masculinas relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos y la sexta en todo el mundo, con más de 250 000 muertes al año. Por lo tanto, es esencial identificar de antemano a aquellos pacientes con una forma letal de CaP y varios estudios han sugerido que los portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2 pueden constituir una de esas poblaciones.

Mutaciones BRCA Las mutaciones germinales BRCA2 son los eventos genéticos que confieren el mayor riesgo de CaP conocido hasta la fecha (8,6 veces en hombres ≤65 años) mientras que el efecto de BRCA1 es más modesto (3,5 veces). Las mutaciones de la línea germinal BRCA2 y BRCA1 están presentes en el 1,2 % y el 0,44 % de los casos de CaP esporádico, respectivamente. Las mutaciones nocivas de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2 se han asociado con una enfermedad más agresiva y malos resultados clínicos.

Recientemente informamos el análisis de 2019 pacientes con PCa, 18 y 61 de ellos con mutaciones de línea germinal BRCA1 y BRCA2, respectivamente. Este es el estudio más grande hasta la fecha que investiga las características clínicas y el resultado de los pacientes con CaP con y sin mutaciones BRCA. Nuestros resultados revelan que un amplio espectro de mutaciones patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2 confieren un fenotipo de CaP más agresivo y estos tumores se asocian con mayor frecuencia a afectación de ganglios linfáticos y metástasis a distancia al diagnóstico que el CaP en no portadores. Los portadores de BRCA1 y BRCA2 tenían una mayor incidencia de tumores pobremente diferenciados, presentados con tumores más grandes y una mayor incidencia de afectación de ganglios y metástasis a distancia. También hemos demostrado que las mutaciones de la línea germinal BRCA2 en CaP son un factor pronóstico de mala supervivencia global, causan supervivencia específica y supervivencia libre de metástasis, independientemente de otros factores pronósticos clásicos, como el estadio, la puntuación de Gleason y el PSA. En nuestra serie observamos que, aunque los portadores de BRCA1 presentaban características de riesgo basal similares a los portadores de BRCA2, sus parámetros de supervivencia eran más similares a los de los no portadores. El estado de BRCA2, pero no de BRCA1, se confirmó como un factor pronóstico independiente para el resultado del CaP. Sin embargo, nuestro estudio y otros incluyeron un pequeño número de portadores de BRCA1 debido a la incidencia relativamente baja de CaP en portadores de estas mutaciones y las conclusiones sobre este grupo de pacientes deben tomarse con cautela.

Los estudios mencionados anteriormente sugieren que el CaP asociado con mutaciones de BRCA en la línea germinal puede responder de manera diferente a los tratamientos convencionales actualmente disponibles para el CaP. En la población general, se utiliza un enfoque multidisciplinario y las opciones de tratamiento incluyen vigilancia activa, cirugía, radioterapia (haz externo o braquiterapia), terapia de privación de andrógenos y quimioterapia. Ningún estudio hasta la fecha ha investigado si existe una estrategia de tratamiento óptima específicamente para los portadores de la mutación BRCA. Por lo tanto, se necesita urgentemente un gran estudio para analizar los resultados de los portadores de BRCA después del tratamiento con cirugía radical, radioterapia y quimioterapia, ya que esto permitiría un manejo personalizado para estos pacientes. La implementación del diagnóstico temprano en estos pacientes también puede ser crucial y actualmente el estudio IMPACT está evaluando la utilidad de la detección de CaP basada en PSA en portadores asintomáticos de BRCA.

Síndrome de Lynch Otro grupo en el que se ha informado un mayor riesgo de CaP es el de los pacientes con síndrome de Lynch. El síndrome de Lynch es un síndrome multicanceroso causado por mutaciones de la línea germinal en los genes MMR; MLH1, MSH2 o MSH6. Los cánceres colorrectales son el fenotipo de cáncer predominante y los pacientes con este síndrome tienen un 70% de probabilidad de desarrollar la enfermedad a la edad de 70 años. Además, existe un mayor riesgo de tumores extracolónicos, incluidos los de endometrio, estómago, intestino delgado, ovario, uréter, pelvis renal, tracto biliar, cerebro y páncreas. Se ha informado PCa en estas familias, pero no fue hasta hace poco que se demostró que era una característica del síndrome de Lynch. Por el momento, se sabe poco sobre la asociación entre las mutaciones de la línea germinal en estos genes y el fenotipo y el resultado del CaP. El cáncer de próstata se ha descrito como un tumor componente del síndrome de Lynch. El riesgo acumulado de por vida estimado es dos veces mayor que el de la población general. El riesgo acumulado de cáncer de próstata a los 60 años era del 6,3% ya los 80 años del 30%.

HOXB13 Recientemente, se informó que una mutación rara y recurrente (G84E) en HOXB13, en la región 17q21-12, está asociada con el riesgo de cáncer de próstata. El gen del factor de transcripción homeobox es importante en el desarrollo de la próstata. La mutación HOXB13 G84E se encuentra hasta en un 5% de las familias de CaP, principalmente en el norte de Europa. Otro grupo llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura de los estudios de mutación Germline Homeobox B13 G84E en descendientes europeos. Se realizó un metanálisis de 24213 casos de CaP y 73631 controles y se confirmó que la mutación HOXB13 G84E está asociada con un mayor riesgo de cáncer de próstata con una razón de probabilidad de 4,07 (IC del 95 %: 3,05-5,45). Un análisis de subgrupos basado en el origen étnico reveló que la razón de probabilidades fue más alta para los europeos occidentales (OR = 8,66) y el más bajo para los europeos del norte (OR = 3,63). La mutación G84E se asoció con CaP de inicio temprano con un Odds Ratio de 10,11 para CaP de inicio temprano y 3,63 para CaP de inicio tardío. Al evaluar la agresividad de la enfermedad, la mutación G84E pareció no predecir una presentación más agresiva. Si bien se necesitan más estudios para definir la utilidad clínica de estas observaciones, se ha sugerido que esta variante también puede estar asociada con características de tumores más indiferenciados y, por lo tanto, puede estar asociada con una enfermedad más agresiva.

1. Justificación GENPROS tiene como objetivo observar los resultados en pacientes con variantes genéticas germinales raras, incluidos BRCA1, BRCA2, HOXB13, portadores de la mutación del gen MMR después del diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata (PCa).

El criterio principal de valoración es la supervivencia relativa por causa específica (CSS) para hombres con PCa y una mutación de la línea germinal en un gen de predisposición al cáncer de próstata. Esto será de vital importancia para respaldar los ensayos clínicos que investigan el manejo más adecuado del CaP en este grupo de pacientes de alto riesgo.

El estudio incluye una cohorte de portadores de mutaciones genéticas raras con CaP y un grupo de control formado por pacientes con CaP que se sabe que no portan mutaciones en los mismos genes a modo de comparación. En primera instancia, se reclutarán portadores de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 y, a medida que se prueben otras variantes genéticas en entornos clínicos y de investigación, ampliaremos el protocolo para examinar también estas asociaciones.

Los datos clínicos relacionados con el diagnóstico, el tratamiento, la recurrencia y los resultados del CaP se recopilarán de forma retrospectiva y prospectiva a través del contacto con el equipo de tratamiento del participante. Todos los hombres de este estudio serán objeto de seguimiento durante al menos cinco años después de la inscripción en el estudio.

También se solicitará una muestra del CaP del participante para el perfil molecular, así como su historial familiar de cáncer. También recolectaremos una muestra de ADN para la investigación de perfiles de alelos comunes y alelos comunes específicos y su asociación con el pronóstico y los resultados.

El estudio se llevará a cabo en varios sitios internacionales, sujeto a la aprobación del IRB.