Analýza výsledků po diagnostice a léčbě rakoviny prostaty u přenašečů vzácných zárodečných mutací (GENPROS)

Každý rok je na celém světě diagnostikováno více než 900 000 nových případů rakoviny prostaty (PCa). PCa je zřídka diagnostikována u mužů mladších 50 let, ale její incidence poté rychle stoupá. S výjimkou pokročilého věku je nejsilnějším rizikovým faktorem onemocnění rodinná anamnéza PCa, což naznačuje význam genetických faktorů při rozvoji onemocnění. Genomové široké asociační studie (GWAS) identifikovaly více než 70 lokusů citlivosti spojených s mírnými relativními riziky PCa, které dohromady vysvětlují asi 30 % familiárního rizika PCa. Byly také identifikovány vzácnější genetické varianty přinášející vyšší rizika PCa, jako jsou geny BRCA1, BRCA2, HOXB13 a Lynchův syndrom. Ačkoli většina pacientů s PCa může potřebovat pouze aktivní dohled nebo jsou vyléčeni radikální primární léčbou, jiní nakonec podlehnou pokročilému onemocnění. Ve skutečnosti je PCa druhou nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou u mužů ve Spojených státech a šestou celosvětově, s více než 250 000 úmrtími ročně. Je tedy nezbytné předem identifikovat pacienty s letální formou PCa a několik studií naznačuje, že nositelé mutace BRCA1 a BRCA2 mohou tvořit jednu takovou populaci.

Mutace BRCA Mutace BRCA2 v zárodečné linii jsou genetické události, které přinášejí nejvyšší dosud známé riziko PCa (8,6násobné u mužů ≤65 let), zatímco účinek BRCA1 je mírnější (3,5násobný). Zárodečné mutace BRCA2 a BRCA1 jsou přítomny u 1,2 % a 0,44 % sporadických případů PCa. Škodlivé zárodečné mutace v genech BRCA1 i BRCA2 byly spojeny s agresivnějším onemocněním a špatnými klinickými výsledky.

Nedávno jsme zveřejnili analýzu 2019 pacientů s PCa, z nichž 18 a 61 mělo zárodečné mutace BRCA1 a BRCA2. Toto je dosud největší studie zkoumající klinické charakteristiky a výsledky pacientů s PCa s mutacemi BRCA a bez nich. Naše výsledky ukazují, že široké spektrum patogenních mutací v genech BRCA1 a BRCA2 uděluje agresivnější fenotyp PCa a tyto nádory jsou častěji spojeny s postižením lymfatických uzlin a vzdálenými metastázami při diagnóze než PCa u nenosičů. Nositelé BRCA1 a BRCA2 měli vyšší výskyt špatně diferencovaných nádorů, prezentovali se většími nádory a vyšším výskytem postižení uzlin a vzdálených metastáz. Prokázali jsme také, že mutace zárodečné linie BRCA2 u PCa jsou prognostickým faktorem pro špatné celkové přežití, způsobují specifické přežití a přežití bez metastáz, nezávisle na jiných klasických prognostických faktorech, včetně stadia, Gleasonova skóre a PSA. V naší sérii jsme pozorovali, že ačkoli nositelé BRCA1 vykazovali podobné základní rizikové charakteristiky jako přenašeči BRCA2, jejich parametry přežití byly podobnější těm u nenosičů. Stav BRCA2, ale nikoli BRCA1, byl potvrzen jako nezávislý prognostický faktor pro výsledek PCa. Přesto naše studie a další zahrnovaly malý počet přenašečů BRCA1 kvůli relativně nízkému výskytu PCa u přenašečů těchto mutací a závěry týkající se této skupiny pacientů je třeba brát s opatrností.

Výše uvedené studie naznačují, že PCa spojená se zárodečnými mutacemi BRCA může reagovat odlišně na konvenční léčbu, která je v současné době dostupná pro PCa. V běžné populaci se používá multidisciplinární přístup a možnosti léčby zahrnují aktivní sledování, chirurgický zákrok, radioterapii (externí paprsek nebo brachyterapie), androgenní deprivační terapii a chemoterapii. Dosud žádné studie nezkoumaly, zda existuje optimální léčebná strategie specificky pro nositele mutace BRCA. Proto je naléhavě zapotřebí rozsáhlá studie, která by analyzovala výsledky nosičů BRCA po léčbě radikální chirurgií, radioterapií a chemoterapií, protože by umožnila léčbu šitou na míru těmto pacientům. Implementace včasné diagnózy u těchto pacientů může být rovněž klíčová a v současné době studie IMPACT hodnotí užitečnost screeningu PCa založeného na PSA u asymptomatických nosičů BRCA.

Lynchův syndrom Další skupinou, u které bylo hlášeno vyšší riziko PCa, jsou pacienti s Lynchovým syndromem. Lynchův syndrom je multirakovinný syndrom způsobený zárodečnými mutacemi v genech MMR; MLH1, MSH2 nebo MSH6. Kolorektální karcinomy jsou převládajícím nádorovým fenotypem a u pacientů s tímto syndromem je 70% pravděpodobnost vzniku onemocnění do 70 let. Kromě toho existuje zvýšené riziko extrakolonálních nádorů, včetně endometria, žaludku, tenkého střeva, vaječníků, močovodu, ledvinné pánvičky, žlučových cest mozku a slinivky břišní. V těchto rodinách byla hlášena PCa, ale teprve nedávno se ukázalo, že je to rys Lynchova syndromu. V současné době je málo známo o spojení mezi zárodečnými mutacemi v těchto genech a fenotypem a výsledkem PCa. Rakovina prostaty byla popsána jako složka nádoru Lynchova syndromu. Odhadované kumulativní celoživotní riziko je dvakrát vyšší než u běžné populace. Kumulativní riziko rakoviny prostaty ve věku 60 let bylo 6,3 % a ve věku 80 let 30 %.

HOXB13 Nedávno bylo hlášeno, že vzácná recidivující mutace (G84E) v HOXB13 v oblasti 17q21-12 je spojena s rizikem rakoviny prostaty. Gen pro transkripční faktor homeoboxu je důležitý ve vývoji prostaty. Mutace HOXB13 G84E se nachází až v 5 % rodin PCa, především v severní Evropě. Další skupina provedla systematický přehled literatury o studiích mutace Germline Homeobox B13 G84E u evropských potomků. Byla provedena metaanalýza 24 213 případů PCa a 73 631 kontrol a potvrdila, že mutace HOXB13 G84E je spojena se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty s poměrem pravděpodobnosti 4,07 (95 % CI: 3,05-5,45). Analýza podskupin na základě etnického původu odhalila, že poměr šancí byl nejvyšší u Západoevropanů (OR=8,66). a nejnižší pro Severoevropany (OR=3,63). Mutace G84E byla spojena s časným nástupem PCa s poměrem pravděpodobnosti 10,11 pro časný nástup PCa a 3,63 pro pozdní nástup PCa. Při hodnocení agresivity onemocnění se zdálo, že mutace G84E nepředpovídá agresivnější projev. I když jsou zapotřebí další studie k definování klinické užitečnosti těchto pozorování, bylo navrženo, že tato varianta může být také spojena s rysy více nediferencovaných nádorů, a proto může být spojena s agresivnějším onemocněním.

1. Odůvodnění GENPROS si klade za cíl sledovat výsledky u pacientů se vzácnými zárodečnými genetickými variantami včetně nositelů mutace genu BRCA1, BRCA2, HOXB13, MMR po diagnóze a léčbě karcinomu prostaty (PCa).

Primárním cílovým parametrem je relativní přežití specifické pro příčinu (CSS) u mužů s PCa a zárodečnou mutací v genu predispozice karcinomu prostaty. To bude mít zásadní význam pro podporu klinických studií zkoumajících nejvhodnější léčbu PCa u této skupiny vysoce rizikových pacientů.

Studie zahrnuje kohortu vzácných nositelů genových mutací s PCa a kontrolní skupinu tvořenou pacienty s PCa, o kterých je známo, že nenesou mutace ve stejných genech pro srovnání. V první řadě budou rekrutováni nositelé mutací v genech BRCA1 a BRCA2, a protože jsou v klinických a výzkumných podmínkách testovány další genové varianty, rozšíříme protokol, abychom prozkoumali i tyto asociace.

Klinické údaje týkající se diagnózy, léčby, recidivy a výsledků PCa budou shromažďovány retrospektivně a prospektivně prostřednictvím kontaktu s ošetřujícím týmem účastníka. Všichni muži z této studie budou sledováni po dobu nejméně pěti let po zařazení do studie.

Vzorek PCa účastníka bude také požadován pro molekulární profilování, stejně jako jeho rodinná anamnéza rakoviny. Odebereme také vzorek DNA pro vyšetření běžných alelových profilů a specifických společných alel a jejich asociace s prognózou a výsledky.

Studie bude provedena na řadě mezinárodních pracovišť a bude podléhat schválení IRB.