Analisando os resultados após o diagnóstico e tratamento do câncer de próstata em portadores de raras mutações germinativas (GENPROS)

Mais de 900.000 novos casos de câncer de próstata (CaP) são diagnosticados em todo o mundo a cada ano. O CaP raramente é diagnosticado em homens com menos de 50 anos, mas sua incidência aumenta rapidamente a partir de então. Excluindo a idade avançada, o fator de risco mais forte para a doença é uma história familiar de CaP sugerindo a importância de fatores genéticos no desenvolvimento da doença. Os estudos de associação ampla do genoma (GWAS) identificaram mais de 70 loci de suscetibilidade associados a riscos relativos modestos de CaP, que, em conjunto, explicam cerca de 30% do risco familiar de CaP. Variantes genéticas mais raras que conferem maiores riscos de CaP também foram identificadas, como BRCA1, BRCA2, HOXB13 e os genes da Síndrome de Lynch. Embora a maioria dos pacientes com CaP precise apenas de vigilância ativa ou seja curada com tratamento primário radical, outros eventualmente sucumbirão à doença avançada. Na verdade, o CaP representa a segunda causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer masculino nos Estados Unidos e a sexta em todo o mundo, com mais de 250.000 mortes por ano. Assim, é essencial identificar antecipadamente os pacientes com uma forma letal de CaP e vários estudos têm sugerido que os portadores de mutações BRCA1 e BRCA2 podem constituir uma dessas populações.

Mutações BRCA As mutações germinativas BRCA2 são os eventos genéticos que conferem o maior risco de CaP conhecido até o momento (8,6 vezes em homens ≤65 anos), enquanto o efeito de BRCA1 é mais modesto (3,5 vezes). As mutações germinativas BRCA2 e BRCA1 estão presentes em 1,2% e 0,44% dos casos esporádicos de CaP, respectivamente. Mutações deletérias da linhagem germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 têm sido associadas a doenças mais agressivas e resultados clínicos ruins.

Recentemente, relatamos a análise de pacientes com CaP de 2019, 18 e 61 deles portadores de mutações germinativas BRCA1 e BRCA2, respectivamente. Este é o maior estudo até o momento investigando as características clínicas e resultados de pacientes com CaP com e sem mutações BRCA. Nossos resultados revelam que um amplo espectro de mutações patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 confere um fenótipo de CaP mais agressivo e esses tumores são mais frequentemente associados ao envolvimento de linfonodos e metástase à distância no diagnóstico do que o CaP em não portadores. Os portadores de BRCA1 e BRCA2 tiveram maior incidência de tumores pouco diferenciados, apresentaram tumores maiores e maior incidência de envolvimento de linfonodos e metástases à distância. Também demonstramos que as mutações germinativas de BRCA2 no CaP são um fator prognóstico para sobrevida global ruim, causam sobrevida específica e sobrevida livre de metástase, independentemente de outros fatores prognósticos clássicos, incluindo estágio, escore de Gleason e PSA. Em nossa série, observamos que, embora os portadores do BRCA1 apresentassem características de risco basais semelhantes aos dos portadores do BRCA2, seus parâmetros de sobrevida eram mais semelhantes aos dos não portadores. O status de BRCA2, mas não de BRCA1, foi confirmado como um fator prognóstico independente para o resultado do CaP. No entanto, nosso estudo e outros incluíram um pequeno número de portadores de BRCA1 devido à incidência relativamente baixa de CaP em portadores dessas mutações e as conclusões a respeito desse grupo de pacientes devem ser tomadas com cautela.

Os estudos mencionados acima sugerem que o CaP associado a mutações germinativas de BRCA pode responder de forma diferente aos tratamentos convencionais atualmente disponíveis para CaP. Na população em geral, é utilizada uma abordagem multidisciplinar e as opções de tratamento incluem vigilância ativa, cirurgia, radioterapia (feixe externo ou braquiterapia), terapia de privação de andrógenos e quimioterapia. Nenhum estudo até o momento investigou se existe uma estratégia de tratamento ideal especificamente para portadores da mutação BRCA. Portanto, um grande estudo para analisar os resultados dos portadores de BRCA após tratamento com cirurgia radical, radioterapia e quimioterapia é urgentemente necessário, pois isso permitiria um tratamento personalizado para esses pacientes. A implementação do diagnóstico precoce nesses pacientes também pode ser crucial e, atualmente, o estudo IMPACT está avaliando a utilidade da triagem de CaP baseada em PSA em portadores assintomáticos de BRCA.

Síndrome de Lynch Outro grupo no qual foi relatado um risco maior de CaP é o dos pacientes com síndrome de Lynch. A síndrome de Lynch é uma síndrome multicâncer causada por mutações germinativas nos genes MMR; MLH1, MSH2 ou MSH6. Os cânceres colorretais são o fenótipo de câncer predominante e os pacientes com essa síndrome têm 70% de probabilidade de desenvolver a doença até os 70 anos de idade. Além disso, existe um risco aumentado de tumores extracolônicos, incluindo endométrio, estômago, intestino delgado, ovário, ureter, pelve renal, trato biliar, cérebro e pâncreas. O CaP foi relatado nessas famílias, mas só recentemente se demonstrou ser uma característica da síndrome de Lynch. No momento, pouco se sabe sobre a associação entre mutações germinativas nesses genes e o fenótipo e desfecho do CaP. O câncer de próstata tem sido descrito como um tumor componente da síndrome de Lynch. O risco cumulativo estimado ao longo da vida é duas vezes maior do que a população em geral. O risco cumulativo de câncer de próstata aos 60 anos foi de 6,3% e aos 80 anos foi de 30%.

HOXB13 Recentemente, uma mutação rara e recorrente (G84E) em HOXB13, na região 17q21-12, foi relatada como associada ao risco de câncer de próstata. O gene do fator de transcrição homeobox é importante no desenvolvimento da próstata. A mutação HOXB13 G84E é encontrada em até 5% das famílias de CaP, principalmente no norte da Europa. Outro grupo realizou uma revisão sistemática da literatura dos estudos de mutação Germline Homeobox B13 G84E em descendentes europeus. Uma meta-análise de 24.213 casos de CaP e 73.631 controles foi realizada e confirmou que a mutação HOXB13 G84E está associada a um risco aumentado de câncer de próstata com uma razão de chance de 4,07 (95% CI: 3,05-5,45). Uma análise de subgrupo com base na origem étnica revelou que a razão de chances foi maior para os europeus ocidentais (OR = 8,66) e menor para os europeus do norte (OR=3,63). A mutação G84E foi associada ao CaP de início precoce com um Odds Ratio de 10,11 para CaP de início precoce e 3,63 para CaP de início tardio. Ao avaliar a agressividade da doença, a mutação G84E pareceu não prever uma apresentação mais agressiva. Embora sejam necessários mais estudos para definir a utilidade clínica dessas observações, foi sugerido que essa variante também pode estar associada a características de tumores mais indiferenciados e, portanto, pode estar associada a doenças mais agressivas.

1. Justificativa O GENPROS visa observar os resultados em pacientes com variantes genéticas germinativas raras, incluindo BRCA1, BRCA2, HOXB13, portadores de mutação genética MMR após diagnóstico e tratamento de câncer de próstata (CaP).

O endpoint primário é a Sobrevivência de Causa Específica (CSS) relativa para homens com CaP e uma mutação germinativa em um gene de predisposição ao câncer de próstata. Isso será de importância crítica para apoiar os ensaios clínicos que investigam o manejo mais adequado do CaP nesse grupo de pacientes de alto risco.

O estudo inclui uma coorte de portadores de mutações genéticas raras com CaP e um grupo de controle formado por pacientes com CaP que sabidamente não carregam mutações nos mesmos genes para comparação. Em primeira instância, os portadores de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 serão recrutados e, à medida que outras variantes de genes forem testadas em ambientes clínicos e de pesquisa, expandiremos o protocolo para examinar também essas associações.

Os dados clínicos relativos ao diagnóstico, tratamento, recorrência e desfechos do CaP serão coletados retrospectivamente e prospectivamente por meio de contato com a equipe de tratamento do participante. Todos os homens deste estudo serão acompanhados por pelo menos cinco anos após a inscrição no estudo.

Uma amostra do PCa do participante também será solicitada para perfil molecular, bem como seu histórico familiar de câncer. Também coletaremos uma amostra de DNA para investigação de perfis de alelos comuns e alelos comuns específicos e sua associação com prognóstico e desfechos.

O estudo será realizado em vários locais internacionais, sujeito à aprovação do IRB.