Analiza wyników po rozpoznaniu i leczeniu raka prostaty u nosicieli rzadkich mutacji germinalnych (GENPROS)

Każdego roku na całym świecie diagnozuje się ponad 900 000 nowych przypadków raka prostaty (PCa). PCa jest rzadko diagnozowana u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat, ale później częstość jej występowania gwałtownie wzrasta. Pomijając zaawansowany wiek, najsilniejszym czynnikiem ryzyka choroby jest wywiad rodzinny w kierunku RGK, co sugeruje znaczenie czynników genetycznych w rozwoju choroby. Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) zidentyfikowały ponad 70 loci podatności związanych z umiarkowanym względnym ryzykiem PCa, które łącznie wyjaśniają około 30% rodzinnego ryzyka PCa. Zidentyfikowano również rzadsze warianty genetyczne powodujące wyższe ryzyko PCa, takie jak geny BRCA1, BRCA2, HOXB13 i zespół Lyncha. Chociaż większość pacjentów z rakiem stercza może wymagać jedynie aktywnego nadzoru lub jest wyleczona za pomocą radykalnego leczenia podstawowego, inni ostatecznie ulegną zaawansowanej chorobie. W rzeczywistości PCa stanowi drugą najczęstszą przyczynę zgonów związanych z rakiem u mężczyzn w Stanach Zjednoczonych i szóstą na świecie, z ponad 250 000 zgonów rocznie. Dlatego konieczne jest wcześniejsze zidentyfikowanie pacjentów ze śmiertelną postacią PCa, a kilka badań sugeruje, że nosiciele mutacji BRCA1 i BRCA2 mogą stanowić jedną taką populację.

Mutacje BRCA Mutacje germinalne BRCA2 są zdarzeniami genetycznymi, które powodują największe znane do tej pory ryzyko PCa (8,6-krotne u mężczyzn ≤65 lat), podczas gdy wpływ genu BRCA1 jest mniejszy (3,5-krotny). Germalne mutacje BRCA2 i BRCA1 są obecne odpowiednio w 1,2% i 0,44% sporadycznych przypadków PCa. Szkodliwe mutacje germinalne zarówno w genach BRCA1, jak i BRCA2 są związane z bardziej agresywną chorobą i gorszymi wynikami klinicznymi.

Niedawno opisaliśmy analizę 2019 pacjentów z rakiem stercza, z których 18 i 61 miało odpowiednio mutacje linii zarodkowej BRCA1 i BRCA2. Jest to największe jak dotąd badanie oceniające charakterystykę kliniczną i wyniki leczenia pacjentów z PCa z mutacjami BRCA i bez mutacji. Nasze wyniki ujawniają, że szerokie spektrum patogennych mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 nadaje bardziej agresywny fenotyp PCa, a guzy te są częściej związane z zajęciem węzłów chłonnych i odległymi przerzutami w momencie rozpoznania niż PCa u osób niebędących nosicielami. Nosiciele BRCA1 i BRCA2 mieli większą częstość występowania słabo zróżnicowanych guzów, prezentowanych z większymi guzami i większą częstością zajęcia węzłów chłonnych i przerzutów odległych. Wykazaliśmy również, że mutacje linii zarodkowej BRCA2 w RGK są czynnikiem prognostycznym dla złego przeżycia całkowitego, powodują specyficzne przeżycie i przeżycie wolne od przerzutów, niezależnie od innych klasycznych czynników prognostycznych, w tym stopnia zaawansowania, wyniku Gleasona i PSA. W naszej serii zaobserwowaliśmy, że chociaż nosiciele BRCA1 wykazywali podobną wyjściową charakterystykę ryzyka jak nosiciele BRCA2, ich parametry przeżycia były bardziej podobne do tych u osób niebędących nosicielami. Status BRCA2, ale nie BRCA1, został potwierdzony jako niezależny czynnik prognostyczny dla wyniku PCa. Niemniej jednak nasze badanie i inne obejmowało niewielką liczbę nosicieli BRCA1 ze względu na stosunkowo niską częstość występowania PCa u nosicieli tych mutacji i wnioski dotyczące tej grupy pacjentów należy traktować ostrożnie.

Wspomniane powyżej badania sugerują, że PCa związany z mutacjami BRCA linii zarodkowej może reagować inaczej niż konwencjonalne metody leczenia dostępne obecnie dla PCa. W populacji ogólnej stosuje się podejście multidyscyplinarne, a opcje leczenia obejmują aktywny nadzór, operację, radioterapię (wiązka zewnętrzna lub brachyterapia), terapię deprywacji androgenów i chemioterapię. Do tej pory żadne badania nie sprawdzały, czy istnieje optymalna strategia leczenia dla nosicieli mutacji BRCA. Dlatego pilnie potrzebne jest duże badanie w celu przeanalizowania wyników nosicieli BRCA po leczeniu radykalnym zabiegiem chirurgicznym, radioterapią i chemioterapią, ponieważ umożliwiłoby to dostosowane leczenie tych pacjentów. Wdrożenie wczesnej diagnostyki u tych pacjentów może być również kluczowe, a obecnie badanie IMPACT ocenia przydatność badań przesiewowych PCa na podstawie PSA u bezobjawowych nosicieli BRCA.

Zespół Lyncha Kolejną grupą, w której odnotowano wyższe ryzyko PCa, są pacjenci z zespołem Lyncha. Zespół Lyncha to zespół wielonowotworowy spowodowany mutacjami germinalnymi genów MMR; MLH1, MSH2 lub MSH6. Rak jelita grubego jest dominującym fenotypem nowotworu, a u pacjentów z tym zespołem prawdopodobieństwo wystąpienia choroby przed 70. rokiem życia wynosi 70%. Ponadto istnieje zwiększone ryzyko nowotworów pozaokrężniczych, w tym endometrium, żołądka, jelita cienkiego, jajnika, moczowodu, miedniczki nerkowej, dróg żółciowych mózgu i trzustki. W tych rodzinach zgłaszano PCa, ale dopiero niedawno wykazano, że jest to cecha zespołu Lyncha. W tej chwili niewiele wiadomo na temat związku między mutacjami linii zarodkowej w tych genach a fenotypem i wynikiem PCa. Rak prostaty został opisany jako składowa guza zespołu Lyncha. Szacunkowe skumulowane ryzyko w ciągu całego życia jest dwukrotnie wyższe niż w populacji ogólnej. Skumulowane ryzyko raka prostaty w wieku 60 lat wynosiło 6,3%, aw wieku 80 lat 30%.

HOXB13 Niedawno zgłoszono, że rzadka, nawracająca mutacja (G84E) w HOXB13 w regionie 17q21-12 jest związana z ryzykiem raka prostaty. Gen czynnika transkrypcyjnego homeobox jest ważny w rozwoju prostaty. Mutacja HOXB13 G84E występuje u nawet 5% rodzin PCa, głównie w Europie Północnej. Inna grupa podjęła systematyczny przegląd literatury badań mutacji Germline Homeobox B13 G84E u potomków europejskich. Przeprowadzono metaanalizę 24213 przypadków PCa i 73631 kontroli i potwierdzono, że mutacja HOXB13 G84E jest związana ze zwiększonym ryzykiem raka prostaty z ilorazem szans 4,07 (95% CI: 3,05-5,45). Analiza podgrup oparta na pochodzeniu etnicznym wykazała, że ​​iloraz szans był najwyższy dla mieszkańców Europy Zachodniej (OR=8,66) a najniższy dla mieszkańców Europy Północnej (OR = 3,63). Mutacja G84E była związana z RGK o wczesnym początku z ilorazem szans 10,11 dla RGK o wczesnym początku i 3,63 dla RGK o późnym początku. Oceniając agresywność choroby, mutacja G84E wydawała się nie przewidywać bardziej agresywnej prezentacji. Chociaż potrzebne są dalsze badania, aby określić przydatność kliniczną tych obserwacji, zasugerowano, że ten wariant może być również powiązany z cechami bardziej niezróżnicowanych guzów, a zatem może być związany z bardziej agresywną chorobą.

1. Uzasadnienie GENPROS ma na celu obserwację wyników u pacjentów z rzadkimi wariantami genetycznymi linii zarodkowej, w tym BRCA1, BRCA2, HOXB13, nosicielami mutacji genów MMR po rozpoznaniu i leczeniu raka prostaty (PCa).

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest względne przeżycie zależne od przyczyny (CSS) dla mężczyzn z PCa i mutacją germinalną w genie predysponującym do raka prostaty. Będzie to miało kluczowe znaczenie dla wsparcia badań klinicznych nad najwłaściwszym postępowaniem w przypadku PCa w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka.

Badanie obejmuje kohortę nosicieli rzadkich mutacji genów z PCa i grupę kontrolną utworzoną z pacjentów z PCa, o których wiadomo, że nie są nosicielami mutacji w tych samych genach dla porównania. W pierwszej kolejności rekrutowani będą nosiciele mutacji w genach BRCA1 i BRCA2, a ponieważ inne warianty genów będą testowane w warunkach klinicznych i badawczych, rozszerzymy protokół o zbadanie również tych powiązań.

Dane kliniczne dotyczące diagnozy, leczenia, nawrotów i wyników PCa będą gromadzone retrospektywnie i prospektywnie poprzez kontakt z zespołem leczącym uczestnika. Wszyscy mężczyźni biorący udział w tym badaniu będą obserwowani przez co najmniej pięć lat po włączeniu do badania.

Próbka PCa uczestnika zostanie również poproszona o profilowanie molekularne, a także wywiad rodzinny w kierunku raka. Pobierzemy również próbkę DNA w celu zbadania wspólnych profili alleli i określonych wspólnych alleli oraz ich związku z rokowaniem i wynikami.

Badanie zostanie przeprowadzone w wielu ośrodkach międzynarodowych, pod warunkiem uzyskania zgody IRB.