겸상 적혈구 질환에서 Endothelin-1의 역할

이 연구의 목적은 암브리센탄을 사용한 엔도텔린 길항제(ETA) 수용체 차단이 안전하고 견딜 수 있으며 겸상 적혈구 질환(SCD) 환자의 신장 기능/알부민뇨를 개선한다는 가설을 테스트하는 것입니다. 연구자들은 단백뇨의 감소, 삼첨판 역류 제트(TRJ) 속도의 감소, 염증 마커의 감소, 팔뚝 혈류의 개선 및 통각/통증의 개선을 예상합니다.

겸상적 신병증과 유사한 발병기전을 갖는 당뇨병성 신병증에서의 발견에 기초하여 미세알부민뇨 감소에 대한 ETA 수용체 차단의 효과로서 1차 효능 종점을 선택하였다. 단백뇨의 30% 감소는 단백뇨의 40-45% 감소를 지속적으로 가져온 당뇨병성 신증에서 ETA 수용체 차단 연구 결과에 근거하여 다소 보수적이고 현실적입니다. 전임상 데이터는 만성 ET-1 상승 모델에서 명백한 단백뇨가 관찰되기 전에 요로 네프린 배설에서 변화가 감지될 수 있음을 보여주었습니다. 또한 신장내 혈관 폐쇄 위기(VOC)의 결과로 발생할 수 있는 세뇨관 손상은 신장 세뇨관 손상 마커인 NGAL(neutrophil gelantinase-associated lipocalin), 신장 손상 분자-1(KIM- 1) 및 네트린. ambrisentan을 사용한 치료는 이러한 변화를 약화시킬 것으로 예상됩니다. Jennifer Pollock 박사는 ET-1을 포함한 모든 바이오마커 분석에 대한 광범위한 경험을 가지고 있습니다. Pollock 박사는 두 개의 PO1에 대한 바이오 분석 핵심 실험실을 운영하고 있으며 인간 및 동물 샘플에서 이와 유사한 방법에 대해 광범위하게 발표했습니다.

이 프로젝트에 대한 추가적인 근거는 Augusta 낫적혈구 클리닉에서 뒤따른 낫적혈구빈혈(Hb SS) 및 겸상적 베타 제로 지중해빈혈(SB0-지중해빈혈) 환자 97명의 크레아티닌 청소율 및 총 단백질 배설에 대한 최근 24시간 소변 결과를 기반으로 합니다. 이 환자들의 연령 범위는 19-63세(여성 52명, 남성 45명)였습니다. 이 중 17명(18%)은 24시간 알부민 배설량이 150-300 mg인 미세알부민뇨증이 있었고, 34명(36%)은 거대알부민뇨증(>300 mg 알부민 배설/24시간)이 있어 환자의 54%가 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨가 있었고 46%만이 정상 알부민뇨였습니다. 58명의 환자(58%)가 만성 수산화요소 요법을 받고 있었습니다. 9명의 환자는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi)를 복용 중이었고 20명은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 복용 중이었습니다(총 30%). 55명의 환자(57%)가 사구체 과여과(크레아티닌 청소율 >120 ml/min)를 보였습니다. 관찰된 사구체 여과율(GFR)의 연령 관련 감소가 있었습니다. 정상 알부민뇨 환자의 수는 겸상 신증의 진행을 나타내는 연령에 따라 급격한 감소를 보입니다. SCD의 통증에 대한 최근 연구는 인식의 변화를 가져왔습니다. 환자의 약 50%가 매일 만성 통증을 경험한다고 보고했습니다. 또한, 이 환자 집단의 중추화 및 신경병성 통증과 관련된 문제가 점점 더 주목을 받기 시작했습니다. 많은 증거는 엔도텔린-1이 다양한 조건에서 통증 자극과 통각을 강화하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 이것은 ETA 수용체에 의해 매개됩니다. Berkeley SCD 트랜스제닉 마우스는 목표 2의 근거 예비 데이터 섹션에 나타난 바와 같이 통각과민증을 갖고 ETA 수용체 차단은 이러한 통각과민을 정상으로 되돌립니다. NIMHD(National Institute on Minority Health and Health Disparities)가 지원하는 통증 및 그 유전적 상관관계에 대한 연구(연구 참조: 1 P20 MD003383-01)의 일환으로 조사관은 SCD 환자가 욕창으로 측정했을 때 상당한 통각과민증을 보인다는 사실을 발견했습니다. 알고리즘 테스트. 테스트는 환자(n=38)와 대조군(n=20)의 세 가지 다른 해부학적 부위에서 수행되었으며 SCD 환자가 대조군(교근: 환자의 경우 157.7킬로파스칼(kPa), 214.4kPa)에 비해 상당히 낮은 압력에서 통증을 감지하는 것으로 나타났습니다. 대조군의 경우 p=0.017, 척골: 환자의 경우 299.1kPa, 대조군의 경우 477.5kPa, p=0.0018, 승모근: 환자의 경우 290.1kPa, 대조군의 경우 462.8kPa, p=0.02). 이러한 데이터는 통각과민이 대다수의 SCD 환자에게 존재하고 연구 동안 모니터링할 객관적인 매개변수를 구성할 것임을 시사합니다.

모든 연구 방문에서 수행되는 프로토콜 요구 평가에는 다음이 포함됩니다: 신체 검사, 활력 징후, 약물 검토, 연구 약물 책임, 부작용 검토, 진통 일지 작성 및 해당되는 경우 임신 테스트.

특정 연구 방문 시 수행되는 프로토콜 필수 평가에는 다음이 포함됩니다: 안전성 및 효능 테스트를 위한 혈액 및 소변 수집; 심전도(ECG); 심초음파(에코); 정량적 감각 테스트(알고미터를 통한 압력 통증 역치, 모노필라멘트를 통한 피부 기계적 통증 및 Q-Sense 소형 섬유 테스트를 통한 열 테스트); 경두개 도플러(TCD); 팔뚝 혈류량 측정; 피부혈류측정; 삶의 질 설문지 작성.

절차 설명:

관능 검사: 환자는 또한 기준선과 연구 기간 종료 시점에 관능 검사를 받게 됩니다. 감각 검사는 다음을 포함할 것입니다: 1) 욕창 역치는 Fillingim 등에 의해 기술된 바와 같이 3개의 다른 해부학적 부위에서 휴대용 디지털 고도계로 측정될 것입니다: 우측 상부 승모근 중앙, 우측 교근 및 우측 척골; 2) 피부 기계적 통증 테스트 - 기계적 통증의 시간적 합산 평가는 손등에 테스트된 나일론 모노필라멘트를 사용하여 수행됩니다. 3) 열 감각 테스트는 Q-Sense Small Fiber Test를 사용하여 수행되며 과학적으로 검증된 온열, 냉열 및 열 통증 열 감각 역치 측정을 제공합니다.

통증 일지/설문지: 환자는 PISCES 연구에 설명된 대로 일일 통증 일지를 작성하도록 요청받을 것입니다. 통증 일지의 평가는 Robert Gibson 박사와 연구 직원이 수행합니다. 또한 조사관은 통증이 기능 수행 및 삶의 질에 미치는 영향을 조사하는 두 가지 사전/사후 조치를 통합할 것입니다. 운동 및 과정 기술 평가(AMPS)는 잘 확립된 기능 평가입니다. 이 평가는 건강한 대조군과 널리 퍼진 만성 통증이 있는 대조군을 구별할 수 있는 능력을 보여주었습니다. 또한 개입 후 변화를 측정하는 능력을 보여줍니다. 조사관은 또한 성인 낫적혈구 삶의 질 측정 정보 시스템(ASCQ-Me)으로 환자의 삶의 질을 측정할 것입니다. 이 삶의 질 평가는 낫적혈구 집단을 위해 특별히 개발되었습니다. Robert Gibson 박사는 ASCQ-Me에 대한 교육 및 경험이 있으며 AMPS 관리 인증을 받았습니다.

삼첨판 역류 제트(TRJ) 속도 측정을 위한 심초음파: TRJ 속도 및 폐동맥 수축기압의 측정을 위한 경흉부 심초음파는 기준선(제1일로부터 6개월 이내에 임상적으로 얻은 경우 제외) 및 연구 종료 시에 수행됩니다.

심전도: 심전도(ECG)는 심장의 전기 활동을 측정하는 테스트입니다. 암브리센탄이 교정 QT 간격(QTc)을 연장하는 것으로 알려져 있지는 않지만 기준선, 8일 방문 및 연구 종료 시 안전 조치로 ECG를 수행할 것입니다.

팔뚝 혈류 측정: FMD의 초음파 평가를 위한 최신 지침서에 따라 상완 동맥 유동 매개 확장(FMD)이 수행됩니다. 환자는 통제된 환경에서 금식 상태에서 기준선과 연구 기간 종료 시에 테스트를 받게 됩니다.

피부 혈류 측정: 피부 혈류는 저주파 레이저 이미징 카메라 및/또는 작은 피부 프로브를 사용하여 비침습적으로 측정됩니다. 폭이 약 1.5인치인 링 모양의 탐침을 접착 테이프로 팔뚝에 붙입니다. 하나의 링은 국소 열을 위해 약 2ml(약 1/2 티스푼)의 물로 채워지고 나머지는 이온 영동에 사용됩니다. 국소 열의 경우 조사관은 링의 물을 42°C(107°F)에서 44°C(111°F) 사이로 가열하고 피부 혈류 증가가 안정될 때까지 약 30분 동안 기다립니다. 이온토포레시스는 낮은 수준의 전류를 사용하여 약 1mm 깊이의 혈관 작용 약물을 피부에 전달하는 기술입니다. 이 기술의 장점은 비침습적이며 약물이 체내로 들어가지 않고 피부 표면에만 남아 있다는 것입니다. 우리는 피부 혈류를 증가시키거나 감소시키기 위해 아세틸콜린, 나트륨 니트로프루시드 또는 N-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)(혈관 활성 물질)의 1-2% 용액을 사용할 것입니다. 약 1분 간격으로 여러 개의 짧은 전류(10-180초)를 수행합니다. 수사관은 위에서 설명한 팔뚝 동맥 혈류 테스트 동안과 국소 열 및 이온 삼투압 동안 링을 통한 피부 혈류를 모니터링합니다.

혈액 및 소변 측정: 지정된 연구 방문 시 안전성/유효성 평가를 위해 수행되는 실험실 테스트에는 전체 혈구 계산(CBC), 완전 대사 패널(CMP), 알부민-크레아티닌 비율에 대한 단일 소변, 24시간 소변, 임신 테스트, 바이오마커 및 염증 마커.

경두개 도플러(TCD): 치료 전후 TCD를 수행하여 대뇌 혈류 속도를 평가합니다. 이 비침습적 테스트는 피험자가 누워 있는 동안 수행되며 머리의 거대 순환을 평가하기 위해 음파를 사용합니다. 변환기는 결과를 듣고 기록하는 데 사용됩니다.