Endothelin-1s rolle i sigdcellesykdom

Formålet med denne studien er å teste hypotesen om at endotelinantagonist (ETA) reseptorblokkering ved bruk av ambrisentan er trygg, tolererbar og forbedrer nyrefunksjonen/albuminuri hos pasienter med sigdcellesykdom (SCD). Etterforskerne forventer en reduksjon i proteinuri, en reduksjon i tricuspid regurgitation jet (TRJ) hastighet, reduksjon i inflammatoriske markører, forbedring i underarmens blodstrøm og forbedring i nocisepsjon/smerte.

Det primære effektendepunktet ble valgt som effekten av ETA-reseptorblokkering på reduksjon av mikroalbuminuri basert på funn ved diabetisk nefropati, som har en lignende patogenese som sigdnefropati. En 30 % reduksjon i proteinuri er ganske konservativ og realistisk basert på resultatene av studier av ETA-reseptorblokkade ved diabetisk nefropati som konsekvent resulterte i 40-45 % reduksjon i proteinuri. Prekliniske data har vist at endringer kan påvises i urinutskillelse av nefrin før åpenbar proteinuri observeres i en modell med kronisk ET-1-stigning. Videre bør tubulær skade som kan oppstå som et resultat av en intrarenal vaso-okklusiv krise (VOC) forventes å øke nivået av renale tubulære skademarkører, nøytrofil gelantinase-assosiert lipocalin (NGAL), nyreskademolekyl-1 (KIM- 1), og netrin. Behandling med ambrisentan forventes å dempe disse endringene. Dr. Jennifer Pollock, har lang erfaring med alle biomarkøranalysene inkludert ET-1. Dr. Pollock driver bioanalytiske kjernelaboratorier for to PO1-er og har publisert mye om disse og lignende metoder i prøver fra mennesker og dyr.

Ytterligere begrunnelse for dette prosjektet er basert på nylige 24-timers urinresultater for kreatininclearance og total proteinutskillelse fra 97 pasienter med sigdcelleanemi (Hb SS) og sigd beta null-thalassemi (SB0-thalassemi) fulgt i Augusta sigdcelleklinikken. Disse pasientene varierte i alder fra 19-63 år (52 kvinner, 45 menn). Av disse hadde 17 (18 %) mikroalbuminuri som definert ved en 24-timers albuminutskillelse på 150-300 mg, 34 (36 %) hadde makroalbuminuri (>300 mg albuminuri/24-timer), altså 54 % av pasientene hadde mikroalbuminuri eller makroalbuminuri og bare 46 % var normoalbuminuri. 58 pasienter (58 %) var på kronisk hydroksyureabehandling. 9 pasienter var på angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEi) og 20 var på angiotensinreseptorblokkere (ARB) (totalt 30 %). 55 pasienter (57 %) hadde glomerulær hyperfiltrasjon (kreatininclearance >120 ml/min). Det var en aldersrelatert nedgang i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) observert. Antall pasienter med normo albuminuri viser en kraftig nedgang etter alder, noe som indikerer progresjonen av sigdnefropati. Nyere studier av smerte ved SCD har ført til en endring i persepsjon. Omtrent 50 % av pasientene rapporterte å oppleve daglige, kroniske smerter. I tillegg har problemstillinger knyttet til sentralisering og nevropatiske smerter i denne pasientpopulasjonen begynt å få økende oppmerksomhet. En stor mengde bevis tyder på at endotelin-1 spiller en viktig rolle i å forsterke smertestimuli og nocisepsjon under forskjellige tilstander. Dette formidles av ETA-reseptor. Berkeley SCD transgene mus har hyperalgesi som vist i den foreløpige rasjonaldatadelen av Mål 2 og ETA-reseptorblokkering reverserer denne hyperalgesien mot det normale. Som en del av en pågående National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD) finansiert studie av smerte og dens genetiske korrelater (studiereferanse: 1 P20 MD003383-01), har etterforskerne funnet at SCD-pasienter viser betydelig hyperalgesi målt ved trykksmerte algometertesting. Testingen ble utført på tre forskjellige anatomiske steder hos pasienter (n=38) og kontroller (n=20) og viste at SCD-pasienter oppfattet smerte ved betydelig lavere trykk sammenlignet med kontroller (masseter: 157,7 kilopascal (kPa) for pasienter, 214,4 kPa for kontroller, p=0,017, ulna: 299,1 kPa for pasienter, 477,5 kPa for kontroller, p=0,0018, og trapezius: 290,1 kPa for pasienter, 462,8 kPa for kontroller, p=0,02). Disse dataene tyder på at hyperalgesi er tilstede hos de aller fleste SCD-pasienter og vil utgjøre en objektiv parameter å overvåke under studien.

Protokollpåkrevde vurderinger utført ved hvert studiebesøk inkluderer: fysisk undersøkelse, vitale tegn, gjennomgang av konmedisinering, studiemedikamentansvar, gjennomgang av uønskede hendelser, fullføring av smertedagbok og graviditetstesting hvis aktuelt.

Protokollpåkrevde vurderinger utført ved spesifiserte studiebesøk inkluderer: innsamling av blod og urin for sikkerhets- og effekttesting; elektrokardiogram (EKG); ekkokardiogram (ekko); Kvantitativ sensorisk testing (trykksmerteterskel via algometer, kutan mekanisk smerte via monofilament, og termisk testing via Q-Sense Small Fiber Test); transkraniell Doppler (TCD); blodstrømmåling i underarmen; hud blodstrøm måling; og utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer.

Beskrivelse av prosedyrer:

Sensorisk testing: Pasienter vil også gjennomgå sensorisk testing ved baseline og ved slutten av studieperioden. Sensorisk testing vil omfatte: 1) Trykksmerteterskel vil bli målt med et håndholdt, digitalt algometer som beskrevet av Fillingim et al på tre forskjellige anatomiske steder: senter av høyre øvre trapezius, høyre tygge og høyre ulna; 2) Kutan mekanisk smertetesting - Vurdering av temporal summering av mekanisk smerte vil bli gjort ved å bruke nylonmonofilamenter testet på håndryggen.; og 3) Termisk sensorisk testing vil bli utført ved hjelp av Q-Sense Small Fiber Test, som tilbyr et vitenskapelig validert mål på varme, kjølige og varmesmerte termiske sensoriske terskler.

Smertedagbøker/spørreskjemaer: Pasienter vil bli bedt om å fylle ut en daglig smertedagbok som beskrevet i PISCES-studien. Evalueringen av smertedagbøker vil bli utført av Dr. Robert Gibson og forskningsstaben. I tillegg vil etterforskerne også inkludere to pre/post-mål som vil undersøke effekten av smerte på funksjonell ytelse og livskvalitet. Assessment of Motor and Process Skills (AMPS) er en veletablert funksjonsvurdering. Denne vurderingen har vist evnen til å skille mellom friske kontroller og de med utbredt kronisk smerte. Det viser også evnen til å måle endring etter intervensjon. Etterforskerne vil også måle pasientens livskvalitet med Adult Sickle Cell Quality of Life Measurement Information System (ASCQ-Me). Denne livskvalitetsvurderingen er spesielt utviklet for sigdcellepopulasjoner. Dr. Robert Gibson har opplæring og erfaring med ASCQ-Me og er sertifisert til å administrere AMPS.

Ekkokardiogram for trikuspidal regurgitasjonsjet (TRJ) Hastighetsmåling: Et transthorax ekkokardiogram for måling av TRJ-hastighet og pulmonalarteriesystolisk trykk vil bli utført ved baseline (med mindre oppnådd klinisk innen 6 måneder etter dag 1) og ved slutten av studien.

Elektrokardiogram: Et elektrokardiogram (EKG) er en test som måler hjertets elektriske aktivitet. Et EKG vil bli gjort som et sikkerhetstiltak ved baseline, dag 8 besøk og slutten av studien, selv om ambrisentan ikke er kjent for å forlenge korrigert QT-intervall (QTc).

Underarms blodstrømsmåling: Brachial arterie flow-mediert dilatasjon (FMD) vil bli utført i samsvar med den nylige veiledningen for ultralydvurdering av FMD. Pasienter vil bli testet under fastende forhold i et kontrollert miljø ved baseline og ved slutten av studieperioden.

Hudblodstrømmåling: Hudens blodstrøm vil bli målt ikke-invasivt ved hjelp av et lavfrekvent laserbildekamera og/eller en liten hudsonde. Ringformede prober som er omtrent 1,5 tommer brede vil bli plassert på underarmen med klebrig tape. En ring vil bli fylt med ca. 2 ml (ca. 1/2 teskje) vann for lokal varme, og de andre vil bli brukt til iontoforese. For lokal varme vil etterforskerne varme opp vannet i ringen til mellom 42°C (107°F) og 44°C (111°F) og vente ca. 30 minutter til økningen i hudens blodstrøm blir stabil. Iontoforese er en teknikk som leverer et vasoaktivt medikament omtrent 1 mm dypt inn i huden ved hjelp av et lavt elektrisk strømnivå. Fordelen med denne teknikken er at den er ikke-invasiv og stoffet går ikke inn i kroppen, det forblir bare på overflaten av huden. Vi vil bruke en 1-2 % løsning av enten acetylkolin, natriumnitroprussid eller N-nitro-L-arginin metylester (L-NAME) (vasoaktive stoffer) for å øke eller redusere hudens blodstrøm. Flere korte strømmer (10-180 sekunder) utføres med ca. 1 minutts mellomrom. Undersøkere vil overvåke hudens blodstrøm gjennom ringen under den arterielle blodstrømstesten for underarmen beskrevet ovenfor, så vel som under lokal varme og iontoforese.

Blod- og urinmåling: Laboratorietester som skal utføres for sikkerhets-/effektivitetsvurderinger ved spesifiserte studiebesøk inkluderer fullstendig blodtelling (CBC), komplett metabolsk panel (CMP), punkturin for albumin-kreatinin-forhold, 24-timers urin, graviditetstesting, biomarkører og inflammatoriske markører.

Transkraniell Doppler (TCD): TCD før og etter behandling vil bli utført for å vurdere hastigheten på cerebral blodstrøm. Denne ikke-invasive testen utføres mens personen ligger ned og involverer bruk av lydbølger for å vurdere makrosirkulasjonen i hodet. En svinger brukes til å høre og registrere resultatene.