Role endotelinu-1 u srpkovité anémie

Účelem této studie je testovat hypotézu, že blokáda receptoru antagonisty endotelinu (ETA) pomocí ambrisentanu je bezpečná, tolerovatelná a zlepšuje funkci ledvin/albuminurii u pacientů se srpkovitou anémií (SCD). Vyšetřovatelé očekávají snížení proteinurie, snížení rychlosti trikuspidální regurgitace (TRJ), snížení zánětlivých markerů, zlepšení prokrvení předloktí a zlepšení nocicepce/bolesti.

Primární cílový ukazatel účinnosti byl zvolen jako účinek blokády receptoru ETA na snížení mikroalbuminurie na základě nálezů u diabetické nefropatie, která má podobnou patogenezi jako srpkovitá nefropatie. Snížení proteinurie o 30 % je spíše konzervativní a realistické na základě výsledků studií blokády receptoru ETA u diabetické nefropatie, které trvale vedly ke snížení proteinurie o 40–45 %. Předklinické údaje ukázaly, že změny ve vylučování nefrinu močí lze detekovat dříve, než je pozorována zjevná proteinurie v modelu chronického zvýšení ET-1. Dále lze očekávat, že tubulární poškození, ke kterému může dojít v důsledku intrarenální vazookluzivní krize (VOC), zvýší hladinu markerů renálního tubulárního poškození, lipokalinu asociovaného s neutrofilní gelantinázou (NGAL), molekuly poškození ledvin-1 (KIM- 1) a netrin. Očekává se, že léčba ambrisentanem tyto změny zmírní. Dr. Jennifer Pollock má rozsáhlé zkušenosti se všemi biomarkerovými testy včetně ET-1. Dr. Pollock provozuje základní bioanalytické laboratoře pro dvě PO1 a rozsáhle publikoval o těchto a podobných metodách na lidských a zvířecích vzorcích.

Další zdůvodnění tohoto projektu je založeno na nedávných 24hodinových výsledcích moči na clearance kreatininu a celkové vylučování proteinů od 97 pacientů se srpkovitou anémií (Hb SS) a srpkovitou beta nulovou talasémií (SB0-talasémie) sledovaných na klinice srpkovitých buněk v Augustě. Tito pacienti byli ve věku 19-63 let (52 žen, 45 mužů). 17 (18 %) z nich mělo mikroalbuminurii definovanou 24hodinovým vylučováním albuminu 150–300 mg, 34 (36 %) mělo makroalbuminurii (vylučování albuminu > 300 mg/24 hodin), tedy 54 % pacientů měli mikroalbuminurii nebo makroalbuminurii a pouze 46 % bylo normoalbuminurií. 58 pacientů (58 %) bylo na chronické léčbě hydroxyureou. 9 pacientů bylo na inhibitorech angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) a 20 bylo na blokátorech receptorů pro angiotenzin (ARB) (celkem 30 %). 55 pacientů (57 %) mělo glomerulární hyperfiltraci (clearance kreatininu >120 ml/min). Byl pozorován pokles glomerulární filtrace (GFR) související s věkem. Počet pacientů s normoalbuminurií vykazuje prudký pokles podle věku, což svědčí o progresi srpkovité nefropatie. Nedávné studie bolesti u SCD vedly ke změně vnímání. Přibližně 50 % pacientů uvádělo každodenní chronickou bolest. Kromě toho se v této populaci pacientů začala stále více věnovat pozornost otázkám spojeným s centralizací a neuropatickou bolestí. Velké množství důkazů naznačuje, že endotelin-1 hraje důležitou roli při posilování stimulů bolesti a nocicepce za různých podmínek. To je zprostředkováno ETA receptorem. Berkeley SCD transgenní myši mají hyperalgezii, jak je ukázáno v základní části s předběžnými údaji Cíle 2, a blokáda receptoru ETA obrací tuto hyperalgezii k normálu. V rámci probíhající studie bolesti a jejích genetických korelátů financované Národním institutem pro zdraví menšin a zdravotních rozdílů (NIMHD) (odkaz studie: 1 P20 MD003383-01) výzkumníci zjistili, že pacienti s SCD vykazují významnou hyperalgezii měřenou tlakovou bolestí. testování algometrem. Testování bylo provedeno na třech různých anatomických místech u pacientů (n=38) a kontrol (n=20) a ukázalo se, že pacienti s SCD vnímali bolest při významně nižších tlacích ve srovnání s kontrolami (žvýkač: 157,7 kilopascalů (kPa) u pacientů, 214,4 kPa pro kontroly p=0,017, ulna: 299,1 kPa pro pacienty, 477,5 kPa pro kontroly, p=0,0018 a trapezius: 290,1 kPa pro pacienty, 462,8 kPa pro kontroly, p=0,02). Tyto údaje naznačují, že hyperalgezie je přítomna u velké většiny pacientů s SCD a bude představovat objektivní parametr, který je třeba během studie sledovat.

Protokolem vyžadovaná hodnocení prováděná při každé studijní návštěvě zahrnují: fyzikální vyšetření, vitální funkce, přezkoumání kontraindikace, odpovědnost za studovaný lék, přehled nežádoucích příhod, vyplnění deníku bolesti a případně těhotenský test.

Protokolem vyžadovaná hodnocení prováděná při specifikovaných studijních návštěvách zahrnují: odběr krve a moči pro testování bezpečnosti a účinnosti; elektrokardiogram (EKG); echokardiogram (echo); Kvantitativní senzorické testování (tlakový práh bolesti pomocí algometru, kožní mechanická bolest prostřednictvím monofilamentu a tepelné testování pomocí Q-Sense Small Fiber Test); transkraniální dopplerovský (TCD); měření průtoku krve v předloktí; měření prokrvení kůže; a vyplňování dotazníků kvality života.

Popis procedur:

Senzorické testování: Pacienti také podstoupí senzorické testování na začátku a na konci období studie. Senzorické testování bude zahrnovat: 1) Práh tlakové bolesti bude měřen ručním digitálním algometrem, jak je popsáno Fillingim et al, na třech různých anatomických místech: střed pravého horního trapézu, pravý žvýkací sval a pravá ulna; 2) Testování mechanické bolesti na kůži – Posouzení časové sumy mechanické bolesti bude provedeno pomocí nylonových monofilamentů testovaných na hřbetu ruky.; a 3) Tepelné senzorické testování bude provedeno pomocí Q-Sense Small Fiber Test, který nabízí vědecky ověřené měření teplotních senzorických prahů tepla, chladu a tepelné bolesti.

Deníky/dotazníky bolesti: Pacienti budou požádáni, aby vyplnili denní deník bolesti, jak je popsáno ve studii PISCES. Vyhodnocení deníků bolesti provede Dr. Robert Gibson a výzkumný tým. Kromě toho vyšetřovatelé také začlení dvě opatření před/po, která budou zkoumat účinky bolesti na funkční výkon a kvalitu života. Hodnocení motorických a procesních dovedností (AMPS) je dobře zavedené funkční hodnocení. Toto hodnocení prokázalo schopnost rozlišovat mezi zdravými kontrolami a těmi s široce rozšířenou chronickou bolestí. Ukazuje také schopnost měřit změnu po intervenci. Vyšetřovatelé budou také měřit kvalitu života pacientů pomocí Informačního systému pro měření kvality života srpkovité buňky (ASCQ-Me). Toto hodnocení kvality života bylo speciálně vyvinuto pro populace srpkovitých buněk. Dr. Robert Gibson má školení a zkušenosti s ASCQ-Me a je certifikován pro správu AMPS.

Echokardiogram pro měření rychlosti trikuspidální regurgitace (TRJ): Transtorakální echokardiogram pro měření rychlosti TRJ a systolického tlaku v plicnici bude proveden na začátku studie (pokud nebude klinicky získán do 6 měsíců ode dne 1) a na konci studie.

Elektrokardiogram: Elektrokardiogram (EKG) je test, který měří elektrickou aktivitu srdce. EKG bude provedeno jako bezpečnostní opatření na začátku, na návštěvě v den 8 a na konci studie, ačkoli není známo, že by ambrisentan prodlužoval korigovaný QT interval (QTc).

Měření průtoku krve v předloktí: Průtokem zprostředkovaná dilatace brachiální arterie (FMD) bude provedena v souladu s nedávným návodem pro ultrazvukové hodnocení FMD. Pacienti budou testováni za podmínek nalačno v kontrolovaném prostředí na začátku a na konci období studie.

Měření krevního toku v kůži: Tok krve v kůži bude měřen neinvazivně pomocí nízkofrekvenční laserové zobrazovací kamery a/nebo malé kožní sondy. Prstencové sondy, které jsou asi 1,5 palce široké, budou umístěny na předloktí pomocí lepicí pásky. Jeden kroužek se naplní přibližně 2 ml (asi 1/2 čajové lžičky) vody pro lokální ohřev a ostatní se použijí pro iontoforézu. Pro místní teplo vyšetřovatelé zahřejí vodu v prstenci na teplotu mezi 42 °C (107 °F) a 44 °C (111 °F) a počkají přibližně 30 minut, než se zvýšení průtoku krve kůží ustálí. Iontoforéza je technika, která dodává vazoaktivní léčivo asi 1 mm hluboko do kůže pomocí nízkého elektrického proudu. Výhodou této techniky je, že je neinvazivní a lék se nedostane do těla, pouze zůstává na povrchu kůže. Ke zvýšení nebo snížení prokrvení pokožky použijeme 1-2% roztok buď acetylcholinu, nitroprusidu sodného nebo metylesteru N-nitro-L-argininu (L-NAME) (vazoaktivní látky). Vícenásobné krátké proudy (10-180 sekund) budou provedeny s odstupem přibližně 1 minuty. Vyšetřovatelé budou monitorovat prokrvení kůže prstencem během výše popsaného testu arteriálního krevního průtoku na předloktí a také během lokálního tepla a iontoforézy.

Měření krve a moči: Laboratorní testy, které mají být provedeny pro hodnocení bezpečnosti/účinnosti při konkrétních návštěvách studie, zahrnují kompletní krevní obraz (CBC), kompletní metabolický panel (CMP), spotovou moč pro poměr albumin-kreatinin, 24hodinovou moč, těhotenský test, biomarkery a zánětlivé markery.

Transkraniální Doppler (TCD): TCD před a po léčbě bude provedeno k posouzení rychlosti průtoku krve mozkem. Tento neinvazivní test se provádí, když subjekt leží, a zahrnuje použití zvukových vln k posouzení makrocirkulace v hlavě. K poslechu a záznamu výsledků se používá převodník.