鎌状赤血球症におけるエンドセリン-1の役割

この研究の目的は、アンブリセンタンを使用したエンドセリン拮抗薬 (ETA) 受容体遮断が安全で忍容性があり、鎌状赤血球症 (SCD) 患者の腎機能/アルブミン尿を改善するという仮説を検証することです。 研究者らは、タンパク尿の減少、三尖弁逆流ジェット (TRJ) 速度の減少、炎症マーカーの減少、前腕血流の改善、および侵害受容/痛みの改善を予測しています。

主要な有効性評価項目は、鎌状腎症と同様の病因を持つ糖尿病性腎症の所見に基づいて、微量アルブミン尿の減少に対する ETA 受容体遮断の効果として選択されました。 タンパク尿の 30% の減少は、糖尿病性腎症における ETA 受容体遮断の研究結果に基づいて、むしろ保守的で現実的であり、一貫してタンパク尿の 40 ～ 45% の減少をもたらしました。 前臨床データは、明らかなタンパク尿が慢性的な ET-1 上昇のモデルで観察される前に、尿中ネフリン排泄の変化を検出できることを示しています。 さらに、腎内血管閉塞症（VOC）の結果として発生する可能性のある尿細管損傷は、腎尿細管損傷マーカー、好中球ゲランチナーゼ関連リポカリン（NGAL）、腎損傷分子-1（KIM- 1)、およびネトリン。 アンブリセンタンによる治療は、これらの変化を軽減すると予想されます。 Dr. Jennifer Pollock は、ET-1 を含むすべてのバイオマーカーアッセイで豊富な経験を持っています。 ポロック博士は、2 つの PO1 の生物分析コア ラボを運営しており、ヒトおよび動物のサンプルにおけるこれらおよび類似の方法について広く発表しています。

このプロジェクトの追加の理論的根拠は、オーガスタ鎌状細胞クリニックで追跡された、鎌状赤血球貧血 (Hb SS) および鎌状ベータゼロサラセミア (SB0-サラセミア) の 97 人の患者からのクレアチニンクリアランスおよび総タンパク質排泄に関する最近の 24 時間尿の結果に基づいています。 これらの患者の年齢は 19 ～ 63 歳 (女性 52 人、男性 45 人) でした。 これらのうち、17 人 (18%) は 24 時間のアルブミン排泄量 150 ～ 300 mg によって定義される微量アルブミン尿症であり、34 人 (36%) は多量アルブミン尿症 (> 300 mg アルブミン排泄量/24 時間) であったため、患者の 54%微量アルブミン尿または多量アルブミン尿があり、46% のみが正常蛋白尿でした。 58 人の患者 (58%) が慢性ヒドロキシ尿素療法を受けていました。 9 人の患者はアンギオテンシン変換酵素阻害薬 (ACEi) を服用しており、20 人はアンギオテンシン受容体遮断薬 (ARB) を服用していました (合計 30%)。 55 人の患者 (57%) が糸球体の過剰濾過 (クレアチニンクリアランスが 120 ml/分を超える) を示しました。 観察された糸球体濾過率（GFR）の加齢に関連した低下がありました。 正常蛋白尿の患者数は、鎌状腎症の進行を示す年齢による急激な減少を示します。 SCD の痛みに関する最近の研究は、認識の変化につながっています。 患者の約 50% が毎日の慢性的な痛みを経験していると報告しています。 さらに、この患者集団における集中化と神経因性疼痛に関連する問題は、ますます注目を集め始めています。 多くの証拠は、エンドセリン-1がさまざまな状態で痛みの刺激と侵害受容を強化する上で重要な役割を果たしていることを示唆しています. これはETA受容体によって媒介されます。 バークレー SCD トランスジェニック マウスは、目的 2 の理論的予備データ セクションに示されているように痛覚過敏を有し、ETA 受容体遮断はこの痛覚過敏を正常に戻します。 進行中の国立マイノリティ健康健康格差研究所 (NIMHD) が資金を提供した痛みとその遺伝的相関に関する研究 (研究参照: 1 P20 MD003383-01) の一環として、研究者は、SCD 患者が圧迫痛によって測定される重大な痛覚過敏を示すことを発見しました。アルゴリズムテスト。 テストは、患者 (n=38) とコントロール (n=20) の 3 つの異なる解剖学的部位で行われ、SCD 患者はコントロールと比較して有意に低い圧力で痛みを知​​覚したことが示されました (咬筋: 患者の 157.7 キロパスカル (kPa)、214.4 kPa)コントロールの p = 0.017;尺骨: 患者の 299.1 kPa、コントロールの 477.5 kPa、p = 0.0018;僧帽筋: 患者の 290.1 kPa、コントロールの 462.8 kPa、p = 0.02)。 これらのデータは、痛覚過敏が SCD 患者の大多数に存在し、研究中に監視する客観的なパラメーターを構成することを示唆しています。

研究訪問ごとに実施されるプロトコルに必要な評価には、身体検査、バイタルサイン、投薬レビュー、治験薬の説明責任、有害事象のレビュー、ペインダイアリーの完了、該当する場合は妊娠検査が含まれます。

指定された研究訪問時に実施されるプロトコルが必要な評価には、次のものが含まれます。安全性と有効性をテストするための血液と尿の収集。心電図 (ECG);心エコー図（エコー）;定量的官能検査 (痛覚計による圧痛閾値、モノフィラメントによる皮膚の機械的痛み、および Q-Sense Small Fiber Test による熱試験);経頭蓋ドップラー (TCD);前腕の血流測定;皮膚血流測定;生活の質のアンケートの完了。

手順の説明:

官能検査：患者は、ベースライン時および研究期間の終わりに官能検査も受けます。 官能検査には次のものが含まれます。1) 圧痛閾値は、Fillingim et al によって説明されているように、ハンドヘルドのデジタル痛覚計によって 3 つの異なる解剖学的部位で測定されます。 2) 皮膚の機械的痛みのテスト - 機械的痛みの一時的な合計の評価は、手の背部でテストされたナイロン モノフィラメントを使用して行われます。 3) 熱感覚テストは、Q-Sense Small Fiber Test を使用して実行されます。これは、科学的に検証された温熱、冷熱、および熱痛の熱感覚閾値の測定を提供します。

疼痛日誌/アンケート: 患者は、PISCES研究に記載されているように、毎日の疼痛日誌を記入するよう求められます。 ペインダイアリーの評価は、ロバート・ギブソン博士と研究スタッフによって行われます。 さらに、研究者は、機能的パフォーマンスと生活の質に対する痛みの影響を調べる2つの事前/事後措置も取り入れます。 運動能力とプロセス能力の評価 (AMPS) は、十分に確立された機能評価です。 この評価は、健康なコントロールと慢性的な痛みが広範囲に及ぶコントロールとを区別する能力を示しています。 また、介入後の変化を測定する能力も示しています。 治験責任医師は、成人鎌状細胞生活の質測定情報システム (ASCQ-Me) を使用して、患者の生活の質も測定します。 この生活の質の評価は、鎌状赤血球症集団向けに特別に開発されました。 Robert Gibson 博士は、ASCQ-Me のトレーニングと経験を積んでおり、AMPS を管理する資格を持っています。

三尖弁逆流ジェット（TRJ）速度測定のための心エコー図：TRJ速度と肺動脈収縮期圧を測定するための経胸壁心エコー図は、ベースライン（1日目から6か月以内に臨床的に取得された場合を除く）と研究の終わりに行われます。

心電図: 心電図 (ECG) は、心臓の電気的活動を測定する検査です。 アンブリセンタンが修正QT間隔（QTc）を延長することは知られていませんが、ベースライン、8日目の訪問、および研究の終了時に安全対策としてECGが行われます。

前腕血流測定: FMD の超音波評価に関する最近のチュートリアルに従って、上腕動脈血流媒介拡張 (FMD) が実行されます。 患者は、ベースライン時および研究期間の終わりに、制御された環境で絶食条件下でテストされます。

皮膚血流測定: 皮膚血流は、低周波レーザー イメージング カメラおよび/または小さな皮膚プローブを使用して非侵襲的に測定されます。 幅約 1.5 インチのリング状のプローブを粘着テープで前腕に配置します。 1 つのリングには約 2 ml (小さじ 1/2 杯) の水を入れて局所加熱し、残りはイオントフォレーシスに使用します。 局所加熱の場合、研究者はリング内の水を 42°C (107°F) から 44°C (111°F) の間に加熱し、皮膚血流の増加が安定するまで約 30 分待ちます。 イオン導入は、低レベルの電流を使用して皮膚の深さ約 1 mm に血管作用薬を送達する技術です。 この技術の利点は、非侵襲的であり、薬物が体内に入らず、皮膚の表面にとどまることです。 アセチルコリン、ニトロプルシド ナトリウム、または N-ニトロ-L-アルギニン メチル エステル (L-NAME) (血管作用物質) のいずれかの 1 ～ 2% 溶液を使用して、皮膚の血流を増加または減少させます。 複数の短い電流 (10 ～ 180 秒) は、約 1 分間隔で実行されます。 治験責任医師は、上記の前腕動脈血流検査中、ならびに局所加熱およびイオントフォレシス中に、リングを通る皮膚血流を監視します。

血液および尿の測定: 指定された研究訪問時に安全性/有効性評価のために実施される臨床検査には、全血球計算 (CBC)、完全代謝パネル (CMP)、アルブミン-クレアチニン比のスポット尿、24 時間尿、妊娠検査、バイオマーカー、および炎症マーカー。

経頭蓋ドップラー (TCD): 脳血流の速度を評価するために、治療前後の TCD が実行されます。 この非侵襲的なテストは、被験者が横になっている間に実行され、音波を使用して頭の中の大循環を評価します。 変換器を使用して、結果を聞いて記録します。