Le rôle de l'endothéline-1 dans la drépanocytose

Le but de cette étude est de tester l'hypothèse selon laquelle le blocage des récepteurs antagonistes de l'endothéline (ETA) à l'aide d'ambrisentan est sûr, tolérable et améliore la fonction rénale/albuminurie chez les patients atteints de drépanocytose (SCD). Les chercheurs prévoient une réduction de la protéinurie, une diminution de la vitesse du jet de régurgitation tricuspide (TRJ), une réduction des marqueurs inflammatoires, une amélioration du flux sanguin de l'avant-bras et une amélioration de la nociception/douleur.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été choisi comme l'effet du blocage des récepteurs ETA sur la réduction de la microalbuminurie sur la base des résultats de la néphropathie diabétique, qui a une pathogenèse similaire à la néphropathie falciforme. Une réduction de 30 % de la protéinurie est plutôt conservatrice et réaliste sur la base des résultats d'études sur le blocage des récepteurs ETA dans la néphropathie diabétique qui ont systématiquement entraîné une réduction de 40 à 45 % de la protéinurie. Les données précliniques ont montré que des changements peuvent être détectés dans l'excrétion urinaire de la néphrine avant qu'une protéinurie manifeste ne soit observée dans un modèle d'élévation chronique de l'ET-1. En outre, une lésion tubulaire pouvant survenir à la suite d'une crise vaso-occlusive (COV) intrarénale devrait augmenter le niveau des marqueurs de lésion tubulaire rénale, la lipocaline associée à la gélantinase des neutrophiles (NGAL), la molécule de lésion rénale-1 (KIM- 1), et la nétrine. Le traitement par l'ambrisentan devrait atténuer ces changements. Le Dr Jennifer Pollock possède une vaste expérience de tous les tests de biomarqueurs, y compris ET-1. Le Dr Pollock dirige des laboratoires de base bio-analytiques pour deux PO1 et a publié de nombreux articles sur ces méthodes et des méthodes similaires dans des échantillons humains et animaux.

La justification supplémentaire de ce projet est basée sur les résultats récents d'urine de 24 heures pour la clairance de la créatinine et l'excrétion totale de protéines de 97 patients atteints d'anémie falciforme (Hb SS) et de thalassémie bêta zéro falciforme (SB0-thalassémie) suivis à la Clinique de drépanocytose d'Augusta. Ces patients étaient âgés de 19 à 63 ans (52 femmes, 45 hommes). Parmi ceux-ci, 17 (18 %) avaient une microalbuminurie définie par une excrétion d'albumine sur 24 heures de 150 à 300 mg, 34 (36 %) avaient une macroalbuminurie (> 300 mg d'excrétion d'albumine/24 heures), ainsi 54 % des patients avaient une microalbuminurie ou une macroalbuminurie et seulement 46 % étaient normo albuminuriques. 58 patients (58 %) étaient sous traitement chronique par hydroxyurée. 9 patients étaient sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECa) et 20 sous inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) (total 30 %). 55 patients (57 %) avaient une hyperfiltration glomérulaire (clairance de la créatinine > 120 ml/min). Il y avait une baisse liée à l'âge dans le taux de filtration glomérulaire (GFR) observée. Le nombre de patients atteints de normo albuminurie montre une forte baisse avec l'âge indiquant la progression de la néphropathie falciforme. Des études récentes sur la douleur dans la SCD ont conduit à un changement de perception. Environ 50 % des patients ont déclaré ressentir des douleurs chroniques quotidiennes. De plus, les problèmes liés à la centralisation et à la douleur neuropathique dans cette population de patients ont commencé à attirer de plus en plus l'attention. Un grand nombre de preuves suggèrent que l'endothéline-1 joue un rôle important dans l'amélioration des stimuli de la douleur et de la nociception dans diverses conditions. Ceci est médié par le récepteur ETA. Les souris transgéniques Berkeley SCD présentent une hyperalgésie, comme le montre la section des données préliminaires sur la justification de l'objectif 2 et le blocage des récepteurs ETA inverse cette hyperalgésie vers la normale. Dans le cadre d'une étude en cours financée par le National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD) sur la douleur et ses corrélats génétiques (référence de l'étude : 1 P20 MD003383-01), les chercheurs ont découvert que les patients SCD affichent une hyperalgésie significative mesurée par la douleur à la pression. test d'algomètre. Les tests ont été effectués sur trois sites anatomiques différents chez les patients (n = 38) et les témoins (n ​​= 20) et ont montré que les patients atteints de drépanocytose percevaient la douleur à des pressions significativement plus faibles par rapport aux témoins (masseter : 157,7 kilopascal (kPa) pour les patients, 214,4 kPa pour les témoins, p=0,017 ; cubitus : 299,1 kPa pour les patients, 477,5 kPa pour les témoins, p=0,0018 ; et trapèze : 290,1 kPa pour les patients, 462,8 kPa pour les témoins, p=0,02). Ces données suggèrent que l'hyperalgésie est présente chez la grande majorité des patients SCD et constituera un paramètre objectif à surveiller au cours de l'étude.

Les évaluations requises par le protocole effectuées à chaque visite d'étude comprennent : l'examen physique, les signes vitaux, l'examen des médicaments contre les escroqueries, la responsabilité des médicaments à l'étude, l'examen des événements indésirables, l'achèvement du journal de la douleur et les tests de grossesse, le cas échéant.

Les évaluations requises par le protocole effectuées lors de visites d'étude spécifiées comprennent : la collecte de sang et d'urine pour les tests d'innocuité et d'efficacité ; électrocardiogramme (ECG); échocardiogramme (écho); Tests sensoriels quantitatifs (seuil de douleur à la pression via algomètre, douleur mécanique cutanée via monofilament et test thermique via Q-Sense Small Fiber Test) ; Doppler transcrânien (TCD); mesure du débit sanguin de l'avant-bras ; mesure du débit sanguin cutané; et remplir des questionnaires sur la qualité de vie.

Description des procédures :

Tests sensoriels : les patients subiront également des tests sensoriels au départ et à la fin de la période d'étude. Les tests sensoriels comprendront : 1) Le seuil de douleur à la pression sera mesuré par un algomètre numérique portatif tel que décrit par Fillingim et al sur trois sites anatomiques différents : le centre du trapèze supérieur droit, le masséter droit et le cubitus droit ; 2) Test de douleur mécanique cutanée - L'évaluation de la sommation temporelle de la douleur mécanique sera effectuée à l'aide de monofilaments de nylon testés sur le dos de la main. ; et 3) Les tests sensoriels thermiques seront effectués à l'aide du test Q-Sense Small Fiber, qui offre une mesure scientifiquement validée des seuils sensoriels thermiques chauds, froids et chauds.

Journal/questionnaires sur la douleur : les patients seront invités à remplir un journal quotidien sur la douleur, comme décrit dans l'étude PISCES. L'évaluation des journaux de la douleur sera effectuée par le Dr Robert Gibson et le personnel de recherche. De plus, les enquêteurs intégreront également deux mesures pré/post qui examineront les effets de la douleur sur les performances fonctionnelles et la qualité de vie. L'évaluation des habiletés motrices et de processus (AMPS) est une évaluation fonctionnelle bien établie. Cette évaluation a démontré la capacité de faire la distinction entre les témoins sains et ceux souffrant de douleur chronique généralisée. Il démontre également la capacité de mesurer le changement après l'intervention. Les enquêteurs mesureront également la qualité de vie du patient avec le système d'information sur la mesure de la qualité de vie de la drépanocytose adulte (ASCQ-Me). Cette évaluation de la qualité de vie a été spécifiquement développée pour les populations drépanocytaires. Le Dr Robert Gibson a une formation et une expérience avec l'ASCQ-Me et est certifié pour administrer l'AMPS.

Échocardiogramme pour la mesure de la vitesse du jet de régurgitation tricuspide (TRJ): Un échocardiogramme transthoracique pour la mesure de la vitesse TRJ et de la pression systolique de l'artère pulmonaire sera effectué au départ (sauf s'il a été obtenu cliniquement dans les 6 mois suivant le jour 1) et à la fin de l'étude.

Électrocardiogramme : Un électrocardiogramme (ECG) est un test qui mesure l'activité électrique du cœur. Un ECG sera effectué par mesure de sécurité au départ, à la visite du jour 8 et à la fin de l'étude, bien que l'ambrisentan ne soit pas connu pour prolonger l'intervalle QT corrigé (QTc).

Mesure du débit sanguin de l'avant-bras : la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (FMD) sera effectuée conformément au récent didacticiel pour l'évaluation échographique de la FMD. Les patients seront testés à jeun dans un environnement contrôlé au départ et à la fin de la période d'étude.

Mesure du débit sanguin cutané : le débit sanguin cutané sera mesuré de manière non invasive à l'aide d'une caméra d'imagerie laser à basse fréquence et/ou d'une petite sonde cutanée. Des sondes en forme d'anneau d'environ 1,5 pouces de large seront placées sur l'avant-bras avec du ruban adhésif. Un anneau sera rempli d'environ 2 ml (environ 1/2 cuillère à café) d'eau pour la chaleur locale et les autres seront utilisés pour l'iontophorèse. Pour la chaleur locale, les enquêteurs chaufferont l'eau dans l'anneau entre 42 °C (107 °F) et 44 °C (111 °F) et attendront environ 30 minutes pour que l'augmentation du flux sanguin cutané se stabilise. L'iontophorèse est une technique qui délivre un médicament vasoactif à environ 1 mm de profondeur dans la peau à l'aide d'un courant électrique de faible niveau. L'avantage de cette technique est qu'elle est non invasive et que le médicament ne pénètre pas dans l'organisme, il reste juste à la surface de la peau. Nous utiliserons une solution à 1-2% d'acétylcholine, de nitroprussiate de sodium ou d'ester méthylique de N-nitro-L-arginine (L-NAME) (substances vasoactives) pour augmenter ou diminuer le flux sanguin cutané. Plusieurs courants courts (10-180 secondes) seront effectués à environ 1 minute d'intervalle. Les enquêteurs surveilleront le flux sanguin cutané à travers l'anneau pendant le test de flux sanguin artériel de l'avant-bras décrit ci-dessus ainsi que pendant la chaleur locale et l'ionophorèse.

Mesure du sang et de l'urine : les tests de laboratoire à effectuer pour les évaluations d'innocuité/d'efficacité lors de visites d'étude spécifiées comprennent la numération globulaire complète (CBC), le panel métabolique complet (CMP), l'urine ponctuelle pour le rapport albumine-créatinine, l'urine de 24 heures, les tests de grossesse, biomarqueurs et marqueurs inflammatoires.

Doppler transcrânien (TCD) : un TCD avant et après le traitement sera effectué pour évaluer la vitesse du flux sanguin cérébral. Ce test non invasif est effectué lorsque le sujet est allongé et implique l'utilisation d'ondes sonores pour évaluer la macro-circulation dans la tête. Un transducteur est utilisé pour entendre et enregistrer les résultats.